/ Đào tạo liên tục / Thuốc chống đông kháng Vitamin K
inrchart

Thuốc chống đông kháng Vitamin K

Thuốc chống đông kháng vitamin K là các thuốc chống đông đường uống, sử dụng cho bệnh nhân có nguy cơ huyết khối. Việc sử dụng các thuốc này đòi hỏi nhiều thách thức do khoảng điều trị hẹp và liều dùng bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như gen, tương tác thuốc và chế độ ăn. Tỉ số PT/INR vượt ngoài khoảng điều trị sẽ làm gia tăng nguy cơ chảy máu còn nếu dưới ngưỡng điều trị có thể gây nguy cơ huyết khối. Điều này đòi hỏi sự giám sát nghiêm ngặt của bác sĩ và dược sĩ trong quá trình theo dõi điều trị.

Tổng hợp và dịch: Ds Lê Thị Hương Giang, Bs Lê Đình Sáng – Tổ QLCL

Thuốc chống đông kháng vitamin K gồm 2 phân nhóm:

  • Dẫn xuất Coumarin bao gồm: warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon
  • Dẫn xuất Indanedion: fluindion, phenindion

Tuy nhiên, trên lâm sàng nhóm dẫn xuất Coumarin được sử dụng phổ biến, trong khi nhóm dẫn xuất Indanedion ít được sử dụng.

Bảng 1: Các thuốc kháng vitamin K chính sử dụng trong điều trị

Hoạt chất Biệt dược Dạng  bào chế Liều dùng
DẪN XUẤT COUMARIN
Acenocoumarol Sintrom Viên nén 4mg, có vạch chia 1/4 Người lớn: Liều khởi đầu 4mg/ngày

Trẻ em: 0,05 đến 0,14mg/kg/ngày

Mini-sintrom Viên nén 1mg Người lớn: Liều khởi đầu 4mg/ngày

Trẻ em: 0,05 đến 0,14mg/kg/ngày

Warfarin Coumadine Viên nén 2mg có vạch chia Người lớn: Liều khởi đầu 5mg/ngày

Trẻ em: 0,09 đến 0,32mg/kg/ngày

Coumadine Viên nén 5mg có vạch chia Người lớn: Liều khởi đầu 5mg/ngày

Trẻ em: 0,09 đến 0,32mg/kg/ngày

DẪN XUẤT INDANEDION
Fluindion Previscan Viên nén 20mg có vạch chia 1/4 Người lớn: Liều khởi đầu 20mg/ngày

Trẻ em: 0,37 đến 1,4mg/kg/ngày

 CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Thuốc kháng vitamin K là các thuốc chống đông đặc biệt hiệu quả trên tĩnh mạch, khác với thuốc chống kết tập tiểu cầu tác động ưu tiên động mạch. Thuốc có cấu trúc hóa học giống vitamin K, cạnh tranh gắn với vitamin K, ức chế và làm bất hoạt enzym epoxid-reductase, làm cản trở quá trình khử vitamin K, cản trở sự hoạt hóa các yếu tố đông máu. Vì vậy thuốc có tác dụng chống đông máu.

ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC

Các thông số dược động học được thể hiện ở bảng 2

Do thời gian bán thải của một số yếu tố phụ thuộc vitamin K tương đối dài (40-60 giờ), tác dụng của thuốc kháng vitamin K xuất hiện chậm và tăng dần theo thời gian (48-72 giờ).

Do liên kết không thuận nghịch với enzym vitamin K epoxide reductase nên thuốc kháng vitamin K có thời gian tác dụng tương đối dài, tác dụng chống đông vẫn có thể được duy trì ngay cả khi đã ngừng điều trị.

Thuốc kháng vitamin K có bản chất acid, liên kết mạnh với albumin. Vì thế, có thể xảy ra tương tác với các thuốc khác do cạnh tranh liên kết albumin trong huyết tương hoặc tác động lên chuyển hóa ở gan, làm tăng nguy cơ chảy máu. Một điểm quan trọng nữa là các thuốc kháng vitamin K có tính thân lipid nên có thể qua được nhau thai.

Bảng 2: Các thông số dược động học của thuốc kháng vitamin K

Thuốc T1/2 (giờ) Thời gian tác dụng (ngày) Chuyển hóa

tại gan

% liên kết protein huyết tương
Acenocoumarol

(Sintrom)

8-11 2-3 S: CYP2C9

R: 1A2, 2C9, 2B19, 3A4

97%
Fluindion

(Previscan)

31 3-5 97% (albumin)
Warfarin

(Coumadine)

35-45 4-5 S: CYP2C9

R: 1A2, 2C19, 3A4

95% (albumin)

CHỈ ĐỊNH

  • Rung nhĩ
  • Hội chứng vành cấp
  • Suy tim
  • Đặt van nhân tạo, đặc biệt là van cơ học
  • Đột quỵ
  • Huyết khối tĩnh mạch sâu
  • Nghẽn mạch phổi
  • Hội chứng kháng phospholipid

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

  • Bệnh nhân bị chảy máu hoặc tổn thương cơ quan có thể gây chảy máu chẳng hạn như mới bị loét dạ dày – tá tràng
  • Bệnh nhân vừa được phẫu thuật thần kinh, mắt, hoặc làm thủ thuật chọc dò sâu
  • Bệnh nhân mới bị tai biến mạch máu não
  • Bệnh nhân tăng huyết áp ác tính
  • Bệnh nhân suy thận hoặc suy gan nặng

THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG

Nên sử dụng thận trọng thuốc kháng vitamin K trong các trường hợp sau:

  • Người cao tuổi (có bệnh mắc kèm, dùng nhiều thuốc, có nguy cơ xảy ra tai nạn gây chảy máu (ngã), suy giảm chức năng nhận thức,…)
  • Khi bắt đầu điều trị (cần theo dõi để tránh nguy cơ quá liều)
  • Suy gan mức độ trung bình
  • Giảm protein huyết tương
  • Đợt nhiễm trùng cấp
  • Phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn
  • Thiếu hụt bẩm sinh protein S hoặc C

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Các thuốc kháng vitamin K có khoảng điều trị hẹp. Nguy cơ chảy máu khi quá liều là tác dụng không mong muốn quan trọng nhất. Ngược lại, trong trường hợp không đủ liều, nguy cơ huyết khối không được dự phòng đầy đủ. Cần tư vấn cho bệnh nhân và giám sát các chỉ số sinh học để theo dõi hiệu quả và hạn chế nguy cơ liên quan đến việc điều trị.

Các tác dụng không mong muốn khác có thể xảy ra với hầu hết các thuốc kháng vitamin K

  • Tiêu chảy
  • “Hội chứng tắc mạch cholesterol” do sự vỡ vụn các mảng cholesterol không ổn định
  • Hoại tử da hoặc hoại tử do huyết khối mao mạch, đặc biệt khi bệnh nhân có sự thiếu hụt protein C hoặc S và khi dùng các thuốc kháng vitamin K liều cao trong giai đoạn bắt đầu điều trị.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Nhiều loại thuốc có thể tương tác với thuốc kháng vitamin K thông qua cạnh tranh liên kết với protein huyết tương hoặc quá trình chuyển hóa thuốc được thực hiện bởi các isoenzym cytochrom P450. Do đó, cần kiểm soát chỉ số INR 3-4 ngày sau mỗi lần bắt đầu, hiệu chỉnh hoặc ngừng phác đồ điều trị có liên quan.

  • Các phối hợp chống chỉ định do nguy cơ chảy máu:

+ Aspirin và các thuốc salicylat khác ở liều chống viêm (≥1g/lần và/hoặc 3g/ngày) hoặc ở liều giảm đau, hạ sốt (≥500mg/lần), trên bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày – tá tràng

+ Phenylbutazon (Butazolidine)

+ Miconazol gel bôi miệng (Daktarin)

  • Phối hợp chống chỉ định do nguy cơ huyết khối: cỏ thánh John
  • Các phối hợp nên tránh do làm tăng nguy cơ chảy máu:

+ NSAIDs dùng đường toàn thân

+ Aspirin và salicylat ở liều giảm đau hoặc hạ sốt trên bệnh nhân không có tiền sử loét dạ dày – tá tràng

+ Aspirin và salicylat với liều chống kết tập tiểu cầu (50-375mg/ngày) ở bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày – tá tràng

+ Một số hóa trị liệu điều trị ung thư như 5-fluorouracil, tegafur, capecitabin

  • Khi phối hợp thuốc kháng vitamin K với kháng sinh, đặc biệt là nhóm fluoroquinolon, một số kháng sinh nhóm macrolid, tetracyclin, cotrimoxazol và một số cephalosporin, cần kiểm soát sớm giá trị INR.
  • Một số thuốc hoặc thực phẩm bổ sung không nên kết hợp với thuốc kháng vitamin K, do đó có thể làm giảm hấp thu hoặc tăng nguy cơ chảy máu, bao gồm:

+ Các thuốc nhuận tràng bôi trơn, làm giảm hấp thu các vitamin tan trong dầu, đặc biệt là vitamin K

+ Các acid béo omega 3

+ Các thuốc chống loét tại chỗ (sucralfat) làm giảm hoặc làm chậm sự hấp thu của các thuốc chống đông

+ Nhân sâm, quả việt quất, lá bạch quả

+ Các loại tinh dầu có chứa methyl salicylat

+ Một số chế phẩm multivitamin, trà xanh hay các sản phẩm dinh dưỡng do có chứa các vitamin K

PHỐI HỢP THUỐC

  • Sử dụng thuốc kháng vitamin K sau khi đã dùng một heparin khối lượng phân tử thấp

Ở những bệnh nhân có tiền sử huyết khối tĩnh mạch hoặc sau phẫu thuật tim mạch, cần chuyển sang dùng thuốc kháng vitamin K để rút ngắn thời gian điều trị bằng heparin khối lượng phân tử thấp.

Trên thực tế, thời gian phối hợp 2 loại thuốc chỉ dao động từ 2-5 ngày. Ngay khi INR nằm trong khoảng mục tiêu (2-3), có thể ngừng sử dụng heparin.

  • Sử dụng heparin khối lượng phân tử thấp sau khi dùng thuốc kháng vitamin K

Trên những bệnh nhân chuẩn bị phẫu thuật theo chương trình đang sử dụng thuốc kháng vitamin K, cần theo dõi chỉ số INR trong vòng 7-10 ngày trước phẫu thuật. Nếu chỉ số này nằm trong phạm vi điều trị thì dừng thuốc 4-5 ngày trước khi phẫu thuật và chuyển sang heparin khối lượng phân tử thấp ở liều điều trị:

+ 48h sau liều cuối cùng của fluindion hoặc warfarin

+ 24h sau liều cuối cùng của acenocoumarol

Ngoài ra, cần xác định giá trị INR 1 ngày trước ngày phẫu thuật vì những bệnh nhân có chỉ số INR trên 1,5 cần dùng 5mg vitamin K qua đường uống.

  • Loạn nhịp

Trong một số bệnh lý loạn nhịp như rung nhĩ, các thuốc chống loạn nhịp như amiodaron hoặc sotalol được dùng kết hợp với thuốc chống đông để dự phòng nguy cơ tắc mạch. Trong trường hợp này, cần hiệu chỉnh liều thuốc kháng vitamin K để khắc phục ảnh hưởng của thuốc chống loạn nhịp tim trên INR. Gợi ý, giảm 25% liều warfarin khi dùng 100mg amiodaron/ngày, 30-35% khi dùng 200mg amiodaron/ngày, 35% khi dùng 300mg amiodaron/ngày, 40-45% khi dùng 400mg amiodaron/ngày, 65% khi dùng 600mg amiodaron/ngày.

GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ

Acenocoumarin được dùng một hoặc hai lần mỗi ngày, cách nhau 12h, trong khi warfarin hoặc fluindion chỉ dùng một liều duy nhất mỗi ngày. Liều khởi đầu thông thường của acenocoumarin, warfarin và fluindion lần lượt là 4, 5 hoặc 20mg. Đối với bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao (cân nặng <50kg, người cao tuổi, bệnh nhân suy gan), liều ban đầu thường bằng một nửa liều thông thường. Liều dùng nên được điều chỉnh với các mức thang tương ứng là 1,1 hoặc 5mg.

Nên dùng thuốc kháng vitamin K vào buổi tối để hạn chế những biến cố tắc mạch thường xảy ra vào sáng sớm (nhịp sinh học của quá trình đông máu, nhịp bài tiết sinh lý cortisol và adrenalin).

Trong trường hợp quên thuốc, có thể uống liều bị bỏ quên trong vòng 8h sau giờ dùng thường ngày. Nếu vượt quá thời gian này, tốt nhất nên bỏ qua liều đã quên và dùng liều tiếp theo vào giờ dự kiến thông thường. Bệnh nhân không được dùng liều gấp đôi để bù liều đã quên.

Tránh dùng một số thực phẩm giàu vitamin K như bông cải xanh, cải bắp, rau chân vịt, đậu xanh, rau diếp hoặc tỏi tây để tránh những thay đổi đáng kể trong việc bổ sung vitamin K nhằm hạn chế những biến động của INR.

Trong phẫu thuật, 3 hướng tiếp cận điều trị cần được cân nhắc:

Với phẫu thuật không gây chảy máu (phẫu thuật da, đục thủy tinh thể, xương khớp, nha khoa, nội soi tiêu hóa): tiếp tục dùng thuốc kháng vitamin K

Với phẫu thuật theo chương trình (mổ phiên): chuyển sang dùng heparin ở liều điều trị từ 4 ngày trước cho đến sau phẫu thuật (khi INR < 1,5)

Với phẫu thuật hoặc can thiệp cấp cứu: quy trình cần được thực hiện một cách thận trọng sau khi dùng vitamin K1 và phức hợp prothrombin như Kaskadil.

Khi không điều trị bằng thuốc kháng vitamin K, INR của người bình thường ≤ 1,2. Đối với đa số bệnh nhân điều trị bằng thuốc kháng vitamin K, giá trị INR cần đạt nằm trong khoảng giữa 2 và 3, với giá trị mục tiêu là 2,5. INR thấp hơn 2 phản ánh nguy cơ huyết khối, trong khi INR lớn hơn 5 có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.

Bảng 3: Giá trị INR mục tiêu trong các chỉ định điều trị

Chỉ định INR mục tiêu
Điều trị tiếp nối heparin trong huyết khối tĩnh mạch và tắc nghẽn tĩnh mạch phổi.

Phòng ngừa tiên phát huyết khối tĩnh mạch (phẫu thuật khớp háng)

Phòng ngừa tắc mạch hệ thống trong rung nhĩ hoặc nhồi máu cơ tim cấp

2,5 (2 đến 3)
Bệnh van 2 lá

Đặt van cơ học

Tắc mạch hệ thống tái phát

Hội chứng kháng phospholipid

3,7 (3 đến 4,5)

Khi INR cao hơn giá trị mục tiêu (2,5), cần tiến hành:

– Nếu INR < 4, phải kiểm tra INR ngày hôm sau

– Nếu INR < 6, phải uống cách liều

– Trong trường hợp không có triệu chứng hoặc có chảy máu nhẹ với 6 ≤ INR < 10 nên dừng điều trị và uống vitamin K1 (1-2mg)

– Nếu INR ≥ 10, cần dừng điều trị và uống vitamin K1 (5mg)

– Trong trường hợp có chảy máu nghiêm trọng bất kể giá trị INR là bao nhiêu, ngừng điều trị và dùng vitamin K1 (5-10mg uống hoặc tiêm tĩnh mạch) phối hợp với phức hợp prothrombin.

PHỤ LỤC 1: CHẾ ĐỘ LIỀU KHỞI ĐẦU CỦA WARFARIN

Ngày INR Liều warfarin (mg)
1 5
2 5
3 <1,5 10
1,5-1,9 5
2-3 2,5
>3 0
4 <1,5 10
1,5-1,9 7,5
2-3 5
>3 0
5 <2 10
2-3 5
>3 0
6 <1,5 12,5
1,5-1,9 10
2-3 7,5
>3 0

 

PHỤ LỤC 2: ĐIỀU CHỈNH LIỀU DUY TRÌ CỦA WARFARIN

DỰA TRÊN THỬ NGHIỆM RE-LY

INR Điều chỉnh tổng liều của warfarin/tuần
≤ 1,5 Tăng 15% mỗi tuần
1,51-1,99 Tăng 10% mỗi tuần
2-3 Không thay đổi
3,01-4 Giảm 10% mỗi tuần
4,01-4,99 Giữ liều đầu, sau đó liều giảm 10% mỗi tuần
5-8,99 Giữ liều đến khi INR 2-3, sau đó liều giảm 15% mỗi tuần

 TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. ACC/AHA Practice Guideline: ACC/AHA 2006 Guideline for the Management of Patient with Valvular Heart Disease. Chap 9: Management of Patient with Prosthetic Heart Valves. JACC vol48 No.3, 2006 August 1, 2006: e1-148
  2. Bulletin of Pharmacovigilance, số 2-2014, Bản tin cảnh giác dược, Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc
  3. Stockley Drug ‘s interaction – Ninth Edition
  4. https://www.uptodate.com/contents/warfarin-and-other-vkas-dosing-and-adverse-effects
  5. https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27651
  6. https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/31675

Chưa có bình luận nào