Khám phá vai trò của sự bất hoạt gen trong bệnh lý ở người

Nghiên cứu mới từ các nhà khoa học tại Đại học Columbia đã đảo ngược một nguyên lý cơ bản trong di truyền học và giải thích tại sao một số người mang gen gây bệnh lại không biểu hiện triệu chứng.

Mọi sinh viên y sinh đều học rằng mỗi tế bào trong cơ thể chúng ta (ngoại trừ tinh trùng và trứng) đều chứa hai bản sao của mỗi gen, một từ bố và một từ mẹ, và mỗi bản sao đều đóng vai trò ngang nhau trong tế bào.

Nghiên cứu mới chỉ ra rằng một số tế bào thường có xu hướng thiên vị đối với một số gen và bất hoạt bản sao từ một trong hai bố mẹ. Hiện tượng này được phát hiện khoảng một thập kỷ trước, nhưng nghiên cứu mới cho thấy cách nó có thể ảnh hưởng đến diễn tiến của bệnh. Các nhà nghiên cứu Columbia đã xem xét một số tế bào miễn dịch ở người bình thường và phát hiện rằng những tế bào này đã bất hoạt bản sao gen từ mẹ hoặc bố ở một trong số 20 gen được tế bào sử dụng.

GS. Dusan Bogunovic, Giáo sư Miễn dịch học Nhi khoa tại Trường Y Vagelos thuộc Đại học Columbia cho biết: “Điều này gợi ý rằng DNA của chúng ta có tính mềm dẻo (plasticity) cao hơn chúng ta từng nghĩ. Vì vậy trong một số tế bào trong cơ thể, cứ 20 gen thì có thể có một gen thiên về mẹ nhiều hơn, ít từ bố hơn, hoặc ngược lại. Và để làm cho vấn đề phức tạp hơn, điều này có thể khác nhau giữa bạch cầu và tế bào thận, và có thể thay đổi theo thời gian.”

Kết quả được công bố ngày 1/1 trên tạp chí Nature.

Tầm quan trọng của phát hiện

Nghiên cứu mới giải thích một câu hỏi lâu năm trong y học: tại sao một số người mang đột biến gây bệnh lại có ít triệu chứng hơn những người khác mang cùng đột biến? “Trong nhiều bệnh, chúng ta thấy 90% người mang đột biến bị bệnh, nhưng 10% mang đột biến lại hoàn toàn không bệnh,” GS. Bogunovic nói.

Với sự hợp tác của một nhóm quốc tế, các nhà nghiên cứu đã xem xét một số gia đình có các rối loạn di truyền khác nhau ảnh hưởng đến hệ miễn dịch. Trong mỗi trường hợp, bản sao gen gây bệnh thường hoạt động nhiều hơn ở bệnh nhân và bị ức chế ở người thân khỏe mạnh đã di truyền cùng gen.

“Đã có một số giả thuyết cho rằng xu hướng thiên vị này đối với một bản sao gen có thể giải thích sự khác biệt lớn về mức độ nghiêm trọng của bệnh di truyền, nhưng chưa có bằng chứng thực nghiệm cho đến nay,” GS. Bogunovic nói.

Mặc dù nghiên cứu hiện tại chỉ xem xét tế bào miễn dịch, GS. Bogunovic cho biết xu hướng thiên vị đối với bản sao gen từ mẹ hoặc bố ảnh hưởng đến nhiều gen hơn là chỉ các gen liên quan đến miễn dịch. “Chúng tôi không thấy sự ưu tiên cho gen miễn dịch hay bất kỳ nhóm gen nào khác, vì vậy chúng tôi nghĩ hiện tượng này có thể giải thích sự biến thiên rộng về mức độ nghiêm trọng của bệnh mà chúng ta thấy trong nhiều tình trạng di truyền khác,” ông nói thêm “đây có thể chỉ là phần nổi của tảng băng chìm.”

Hiện tượng này có thể giúp giải thích các bệnh có đợt cấp như lupus, hoặc những bệnh xuất hiện sau các yếu tố kích thích môi trường. Nó cũng có thể đóng vai trò trong ung thư.

Thay đổi tương lai điều trị bệnh di truyền?

Các phát hiện của nghiên cứu chỉ ra một mô hình hoàn toàn mới cho việc chẩn đoán và có thể cả điều trị các bệnh di truyền.

Các nhà nghiên cứu đề xuất mở rộng việc đặc trưng hóa tiêu chuẩn của bệnh di truyền để bao gồm cả “transcriptotype” của bệnh nhân (mô hình hoạt động gen) bên cạnh genotype.

“Điều này thay đổi mô hình xét nghiệm vượt ra ngoài DNA của bạn đến RNA, mà như chúng tôi đã chỉ ra trong nghiên cứu, không đồng đều ở tất cả các loại tế bào và có thể thay đổi theo thời gian,” GS. Bogunovic nói.

Nếu các nhà nghiên cứu có thể xác định cơ chế đằng sau sự bất hoạt gen có chọn lọc, họ cũng có thể điều trị bệnh di truyền theo cách mới, bằng cách chuyển đổi mô hình biểu hiện gen của bệnh nhân để ức chế bản sao không mong muốn. Mặc dù nhấn mạnh rằng các chiến lược như vậy vẫn còn xa mới có thể áp dụng lâm sàng, GS. Bogunovic lạc quan: “Ít nhất trong nuôi cấy tế bào trong phòng thí nghiệm chúng tôi có thể làm được, vì vậy thao tác theo cách đó là điều có thể biến bệnh di truyền của một người thành không bệnh, giả định rằng chúng ta thành công.”

Nguồn tham khảo:
– Trung tâm Y khoa Irving Đại học Columbia
– Stewart, O., et al. (2025) Biểu hiện đơn alen có thể chi phối mức độ thâm nhập của các lỗi bẩm sinh về miễn dịch. Nature. doi.org/10.1038/s41586-024-08346-4

Bs Lê Đình Sáng, Dịch và Biên tập