1. Thay đổi sinh lý ở người cao tuổi

Ở người cao tuổi, quá trình lão hóa gây ra những thay đổi sinh lý làm biến đổi đáng kể dược động học của thuốc ở cả quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ.

Hấp thu: Giảm nhu động thực quản làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh trào ngược ở người cao tuổi. Giảm sản xuất acid dạ dày, đặc biệt là do sử dụng thuốc ức chế bơm proton hoặc calci carbonat có thể làm thay đổi cả độ hòa tan và độ ổn định hóa học của beta-lactam, macrolid, azol và atazanavir, do đó làm giảm sinh khả dụng thuốc. Tình trạng giảm nhu động dạ dày, diện tích bề mặt ruột non và lưu lượng máu tạng cũng làm giảm hấp thu thuốc, có thể kể đến giảm sinh khả dụng của amoxicillin/acid clavulanic khi dùng sau bữa ăn.

Phân bố: Sự gia tăng mô mỡ (20-40%) làm kéo dài thời gian bán thải và tăng độc tính của kháng sinh tan trong lipid (như fluoroquinolon, macrolid). Ngược lại, việc giảm nước và khối lượng cơ làm tăng nồng độ huyết tương của kháng sinh tan trong nước (như beta-lactam, aminoglycosid, vancomycin). Bên cạnh đó một số tình trạng làm tăng tích tụ dịch kẽ (như phù nề, cổ chướng) làm giảm nồng độ các kháng sinh ưa nước, từ đó có thể dẫn đến tăng nguy cơ kháng kháng sinh. Hạ albumin máu ở những bệnh nhân suy dinh dưỡng, protein niệu, teo cơ làm tăng nồng độ và độc tính của các kháng sinh liên kết protein cao (ví dụ: ceftriaxon, clindamycin, penicillin, sulfonamid).

Chuyển hóa: Thể tích gan giảm 20-30% khi lão hóa và lưu lượng máu gan giảm khoảng 20-50%. Những thay đổi về mặt giải phẫu và chức năng này dẫn đến giảm chuyển hóa lần đầu ở gan, từ đó làm tăng sinh khả dụng với những thuốc chuyển hóa lần đầu lớn, trong khi làm giảm sinh khả dụng các loại thuốc cần được hoạt hóa ở gan. Các kháng sinh cũng là những chất ức chế/hoạt hoá hệ enzyme CYP ở gan dẫn đến các tương tác với nhiều loại thuốc thường được kê đơn ở đối tượng người cao tuổi vốn nhiều bệnh lý nền.

Thải trừ: Thận lão hoá có thể mất tới 20-25% khối lượng và giảm tới 15% chiều dài. Những thay đổi mô học trong thận người già bao gồm tăng xơ hóa kẽ, teo ống thận, xơ cứng động mạch và xơ cứng cầu thận. Những thay đổi hình thái như vậy dẫn đến những thay đổi chức năng đáng kể ảnh hưởng đến dược động học của thuốc hòa tan trong nước hoặc chất chuyển hóa hòa tan trong nước của thuốc ưa lipid, dẫn đến tăng nguy cơ phản ứng bất lợi. Lưu lượng máu thận và tốc độ lọc cầu thận giảm làm tăng thời gian bán thải, nồng độ huyết thanh và độc tính của thuốc kháng sinh được bài tiết qua thận (ví dụ: aminoglycosid, beta-lactam, fluoroquinolon, trimethoprim/sulfamethoxazol (Cotrimoxazol)).

2. Tình trạng bệnh mắc kèm và nguy cơ tương tác thuốc

Người cao tuổi thường có nguy cơ cao gặp các biến cố liên quan đến sử dụng kháng sinh do tình trạng đa bệnh lý, suy giảm chức năng đa cơ quan và nguy cơ tương tác do sử dụng nhiều loại thuốc đồng thời.

Bệnh thận mạn: Kê đơn kháng sinh cho bệnh nhân bệnh thận mạn đặt ra thách thức trong việc cân bằng giữa nguy cơ thiếu liều và quá liều, trong đó thiếu liều có thể dẫn đến thất bại điều trị và tăng kháng thuốc, còn quá liều làm gia tăng độc tính. Ở người cao tuổi, việc đánh giá chức năng thận thường không chính xác do creatinin huyết thanh giảm do teo cơ và dị hóa protein khiến các công thức ước tính eGFR như Cockcroft-Gault, MDRD hay CKD-EPI dễ đánh giá cao hơn thực tế và dẫn đến nguy cơ dùng thuốc quá liều. Vì vậy, nên cân nhắc đo trực tiếp độ thanh thải creatinin, mức lọc cầu thận đo lường chính xác (Measured Glomerular Filtration Rate – mGFR) hoặc sử dụng cystatin C để cải thiện độ chính xác. Tuy nhiên, ngay cả khi ước tính eGFR đúng, việc điều chỉnh liều kháng sinh trong thực hành vẫn chưa tối ưu, đặc biệt ở bệnh nhân nặng khi bác sĩ có xu hướng duy trì liều cao để tránh thiếu liều. Tác động của việc dùng liều cao phụ thuộc vào từng nhóm kháng sinh, với một số thuốc như cephalosporin có thể an toàn hơn, trong khi fluoroquinolon lại làm tăng nguy cơ tác dụng phụ thần kinh. Do bằng chứng ở người lớn tuổi còn hạn chế, việc áp dụng theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) được xem là hướng tiếp cận hữu ích nhằm cá thể hóa liều dùng, tối ưu hiệu quả và an toàn điều trị.

Bệnh gan: Việc điều trị kháng sinh ở bệnh nhân mắc bệnh gan, đặc biệt là xơ gan, gặp nhiều thách thức do nguy cơ nhiễm trùng cao và khó cân bằng lợi ích – nguy cơ. Nhiễm trùng là biến chứng thường gặp và nguy hiểm nhất ở bệnh nhân xơ gan mất bù, trong đó phổ biến nhất là viêm phúc mạc nhiễm khuẩn nguyên phát, tiếp theo là nhiễm trùng tiết niệu, viêm phổi và nhiễm trùng da mô mềm. Ngay cả rối loạn chức năng gan nhẹ hoặc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu cũng làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Suy giảm chức năng gan ảnh hưởng đến chuyển hóa và thải trừ kháng sinh, đặc biệt với các thuốc chuyển hóa qua gan, gắn protein cao hoặc có nguy cơ độc gan. Tình trạng hạ albumin máu làm tăng tỷ lệ thuốc dạng tự do, vừa tăng nguy cơ độc tính vừa khiến nồng độ thuốc giảm nhanh, dễ dẫn đến kháng thuốc khi gặp vi khuẩn có MIC cao. Các kháng sinh gắn protein mạnh như ceftriaxon, vancomycin, ertapenem và aztreonam cần được sử dụng thận trọng. Ngoài ra, thay đổi thể tích phân bố do ứ dịch và rối loạn chức năng thận ở bệnh nhân xơ gan cũng ảnh hưởng đến nồng độ thuốc, đặc biệt với beta-lactam. Trong khi đó, các kháng sinh thân lipid ít bị ảnh hưởng bởi thể tích phân bố nhưng vẫn chịu tác động của việc giảm albumin. Việc lựa chọn và điều chỉnh liều thường dựa trên thang điểm Child-Pugh, và dù theo dõi nồng độ thuốc trong máu có thể giúp tối ưu điều trị, hiện vẫn thiếu dữ liệu nghiên cứu ở bệnh nhân trên 65 tuổi.

Suy giảm nhận thức: Suy giảm nhận thức là yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và tử vong, đồng thời ảnh hưởng đáng kể đến việc tuân thủ điều trị kháng sinh. Việc chẩn đoán nhiễm trùng ở nhóm bệnh nhân này thường bị trì hoãn do khó khăn trong giao tiếp về triệu chứng và biểu hiện lâm sàng không điển hình; thay vì sốt hay triệu chứng khu trú, bệnh nhân có thể biểu hiện bằng rối loạn ý thức, lú lẫn hoặc suy giảm trí nhớ. Ngay cả khi đã chẩn đoán, việc điều trị vẫn gặp khó khăn do kém tuân thủ và nguy cơ tương tác thuốc. Hiệu quả điều trị phụ thuộc vào đặc tính dược động học của kháng sinh, với thuốc phụ thuộc thời gian như beta-lactam cần đảm bảo đúng thời gian và đủ số lần dùng. Ngoài ra, bệnh nhân suy giảm nhận thức dễ nhạy cảm hơn với độc tính thần kinh của một số kháng sinh như penicillin, levofloxacin, macrolid và metronidazol, có thể gây từ rối loạn nhẹ đến bệnh não. Việc sử dụng kháng sinh kéo dài còn có thể ảnh hưởng đến hệ vi sinh đường ruột và liên quan đến suy giảm nhận thức lâu dài dù bằng chứng hiện tại vẫn còn hạn chế. Do đó, cần đơn giản hóa phác đồ điều trị, tăng cường phối hợp giữa nhân viên y tế và người chăm sóc, đồng thời thận trọng với nguy cơ độc tính thần kinh khi sử dụng kháng sinh ở nhóm bệnh nhân này.

Tương tác thuốc: Tình trạng đa bệnh lý và sử dụng nhiều loại thuốc ở người lớn tuổi làm tăng nguy cơ tương tác giữa thuốc kháng sinh và các loại thuốc khác. Tương tác thuốc – thuốc khiến bệnh nhân có nguy cơ gặp phải các tác dụng phụ nhưng không dễ dự đoán. Do đó, việc kê đơn thuốc kháng sinh luôn phải được thực hiện sau khi xem xét danh sách thuốc của bệnh nhân để hạn chế tương tác tiềm ẩn.

 3. Tác dụng phụ của kháng sinh ở người cao tuổi

Các biến cố bất lợi ít khi được đánh giá riêng ở bệnh nhân cao tuổi và dữ liệu vẫn còn hạn chế ở nhóm dân số này. Một nghiên cứu hồi cứu xem xét hồ sơ y tế của gần 1500 bệnh nhân (độ tuổi trung bình là 59) được điều trị kháng sinh nội trú ít nhất 24 giờ (chủ yếu là cephalosporin thế hệ thứ ba, vancomycin và cefepim) đã phát hiện tỷ lệ mắc các tác dụng phụ bất lợi là 20%. Các hệ cơ quan chính bị ảnh hưởng là đường tiêu hóa, thận và huyết học. Các tác dụng phụ phổ biến nhất của kháng sinh được trình bày trong bảng dưới đây:

Tác dụng phụ về tiêu hóa

Kháng sinh có thể gây ra những thay đổi đáng kể trong hệ vi sinh đường ruột, dẫn đến sự gia tăng của nhóm proteobacteria, bao gồm nhiều vi khuẩn cơ hội có độc lực cao và các vi khuẩn sinh bào tử như Clostridioides difficile. Trong đó, fluoroquinolon và azithromycin được ghi nhận là những tác nhân gây rối loạn hệ vi sinh mạnh hơn so với cotrimoxazol, amoxicillin và nitrofurantoin. Sự mất cân bằng này không chỉ thúc đẩy CDI mà còn góp phần chọn lọc các vi sinh vật kháng đa thuốc (MDR). Một nghiên cứu hồi cứu quy mô lớn tại Hoa Kỳ trên 2,3 triệu bệnh nhân cho thấy người cao tuổi (độ tuổi trung bình 83) có tỷ lệ mắc CDI cao gấp 3 lần và tỷ lệ tử vong cao gấp 2,5 lần so với người trẻ (độ tuổi trung bình 53). Ngoài ra, tuổi cao cũng được xác định là yếu tố nguy cơ chính làm tăng khả năng tái phát CDI.

Tác dụng phụ trên thần kinh

Cefepim, carbapenem và ở mức độ thấp hơn là fluoroquinolon được xem là những kháng sinh có nguy cơ cao nhất gây độc tính thần kinh ở người cao tuổi. Trong một nghiên cứu hồi cứu lớn trên bệnh nhân chạy thận nhân tạo sử dụng kháng sinh, tỷ lệ gặp độc tính thần kinh là khoảng 6% với xu hướng gặp ở người lớn tuổi nhiều hơn dù khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê. Đối với carbapenem, một nghiên cứu trên 1345 bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên ghi nhận tỷ lệ co giật là 2,7%, cao hơn so với các báo cáo trước đó (< 1%). Riêng cefepim, nhiều tổng quan hệ thống với quy mô từ 119-198 bệnh nhân (độ tuổi trung bình 66 – 70) đã mô tả rõ nguy cơ độc tính thần kinh; trong đó, một nghiên cứu đơn trung tâm ước tính tỷ lệ mắc khoảng 1/480, dù chưa có dữ liệu đầy đủ về độ tuổi trung bình. Độc tính này cần đặc biệt lưu ý ở người cao tuổi, nhất là khi có suy thận, với các biểu hiện mới khởi phát như bệnh não, giật cơ hoặc mê sảng. Liên quan đến nhóm quinolon, một nghiên cứu đoàn hệ trên người cao tuổi (độ tuổi trung bình 83) cho thấy việc sử dụng liều cao làm tăng nguy cơ rối loạn thần kinh và/hoặc tâm thần, mặc dù nguy cơ tuyệt đối vẫn dưới 2%. Ngoài ra, dữ liệu từ hệ thống báo cáo tác dụng bất lợi của FDA ghi nhận nguy cơ mê sảng tăng lên khi sử dụng nhiều loại kháng sinh, bao gồm ertapenem, cefepim, imipenem, ofloxacin, ceftazidim, clarithromycin, cefaclor, ampicillin/sulbactam, levofloxacin, linezolid, moxifloxacin, azithromycin, piperacillin/tazobactam, cotrimoxazol, metronidazol, ciprofloxacin và cefuroxim. Mặc dù chưa thể khẳng định mối quan hệ nhân quả rõ ràng, khuyến cáo cần tăng cường quản lý sử dụng kháng sinh nhằm hạn chế nguy cơ mê sảng, đặc biệt ở người cao tuổi.

Tổn thương thận cấp

Vancomycin, cotrimoxazol, aminoglycosid và colistin là những kháng sinh điển hình có nguy cơ gây độc tính trên thận, đặc biệt ở người cao tuổi. Trong một nghiên cứu so sánh giữa hai nhóm bệnh nhân điều trị nhiễm MRSA, nồng độ đáy vancomycin ở nhóm cao tuổi (độ tuổi trung bình 77, creatinin ban đầu 176μmol/L) cao hơn đáng kể so với nhóm trẻ hơn (độ tuổi trung bình 51, creatinin 123μmol/L). Tỷ lệ tổn thương thận ở người cao tuổi là 41% so với 32% ở người trẻ, dù khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Đối với aminoglycosid, một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tổn thương thận cấp ở bệnh nhân trên 75 tuổi lên tới 22%, trong đó yếu tố nguy cơ chính là sử dụng đồng thời các thuốc độc thận như lợi tiểu quai hoặc thuốc ức chế hệ renin – angiotensin, phản ánh thực tế nhiều bệnh nhân lớn tuổi có bệnh tim mạch đi kèm. Với cotrimoxazol, một nghiên cứu hồi cứu ghi nhận tỷ lệ tổn thương thận cấp và tăng kali máu lần lượt là 20% và 15% ở bệnh nhân có tuổi trung bình 75, điều trị trung bình 6 ngày. Các yếu tố nguy cơ quan trọng bao gồm độ thanh thải creatinin < 60ml/phút và sử dụng liều cao; đồng thời, việc tăng sớm creatinin và kali trong những ngày đầu điều trị có liên quan chặt chẽ đến nguy cơ xuất hiện biến cố thận đáng kể.

4. Chiến lược quản lý kháng sinh (AMS)

Những thách thức trong thực hành lâm sàng làm nổi bật vai trò thiết yếu của chương trình quản lý sử dụng kháng sinh (Antimicrobial Stewardship – AMS) như một hệ thống phối hợp toàn diện, bao gồm nhiều biện pháp can thiệp nhằm tối ưu hóa sử dụng kháng sinh, trong đó có thể kể đến các biện pháp sau:

Quản lý chẩn đoán và tích hợp dấu ấn sinh học

Quản lý chẩn đoán tập trung vào việc đảm bảo các xét nghiệm được chỉ định đúng lúc, đúng cách để tránh kê đơn kháng sinh cho các trường hợp không do vi khuẩn (như nhiễm virus hoặc tình trạng vi khuẩn quần cư).

– Sử dụng procalcitonin (PCT) cho nhiễm trùng hô hấp: Ở người cao tuổi bị nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính, sử dụng PCT như một hướng dẫn có thể giúp giảm đáng kể lượng kháng sinh tiêu thụ và tỷ lệ tử vong. Xét nghiệm này giúp phân biệt viêm phổi do vi khuẩn với các nguyên nhân do virus hoặc không do nhiễm trùng.

– Xét nghiệm nước tiểu phản xạ (Reflex Testing) cho nhiễm trùng đường tiết niệu: Vì người cao tuổi thường bị nhiễm khuẩn niệu không triệu chứng, phương pháp “cấy nước tiểu phản xạ” – phòng xét nghiệm chỉ tiến hành cấy mẫu nếu kết quả tổng phân tích nước tiểu ban đầu có bất thường, tránh việc điều trị không cần thiết.

– Chỉ định dựa trên tiêu chuẩn: Sử dụng các khung chẩn đoán cụ thể (như tiêu chuẩn McGeer hoặc Loeb) đảm bảo rằng chỉ những bệnh nhân có triệu chứng mới được xét nghiệm

Xuống thang kháng sinh và kháng sinh đồ chọn lọc

Khi bệnh nhân đã bắt đầu dùng kháng sinh, mục tiêu là thu hẹp phổ kháng khuẩn sớm nhất có thể để bảo vệ hệ vi sinh đường ruột và ngăn ngừa kháng thuốc.

– Báo cáo kháng sinh đồ chọn lọc: Các phòng xét nghiệm vi sinh có thể “thúc đẩy” bác sĩ bằng cách chỉ hiển thị kết quả nhạy cảm của các kháng sinh phổ hẹp, hàng một (như ampicillin) và ẩn các loại thuốc mạnh hơn (như các carbapenem) trừ khi các lựa chọn hàng một thất bại.

– Ngừng bao phủ vi khuẩn không điển hình: Đối với viêm phổi mắc phải tại cộng đồng (CAP), nếu xét nghiệm nước tiểu tìm Legionella âm tính có thể ngừng sử dụng kháng sinh bao phủ vi khuẩn không điển hình (như macrolid hoặc quinolon), giúp giảm nguy cơ tác dụng phụ như nhiễm C. difficile hoặc loạn nhịp tim.

– Tránh bao phủ quá mức trong nhiễm trùng ổ bụng: Bằng chứng cho thấy sử dụng carbapenem cho vi khuẩn gram âm so với các phác đồ khác hay điều trị bao phủ thường quy Enterococcus không thực sự cải thiện kết quả điều trị nhưng lại làm tăng tình trạng kháng thuốc.

Chuyển đổi tiêm uống và rút ngắn thời gian điều trị

– Chuyển đổi sớm từ đường tĩnh mạch (IV) sang đường uống (PO): Việc chuyển từ tiêm truyền sang dạng uống giúp giảm tỷ lệ tử vong, rút ngắn thời gian nằm viện và giảm chi phí. Các thuật toán hỗ trợ quyết định lâm sàng (CDSS) có thể giúp xác định thời điểm bệnh nhân ổn định để chuyển đổi an toàn.

– Rút ngắn thời gian điều trị đã được chứng minh là an toàn trong các phân tích tổng hợp về viêm phổi bệnh viện/thở máy, CAP, viêm thận bể thận và trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đối với nhiễm trùng ổ bụng phức tạp và viêm mô tế bào. Đối với người cao tuổi, số ngày dùng kháng sinh ít hơn đồng nghĩa với việc ít nguy cơ xảy ra tương tác thuốc và tác dụng phụ hơn.

Tiếp cận đa chuyên khoa và chăm sóc lấy bệnh nhân làm trung tâm

Xây dựng đội ngũ AMS gồm bác sĩ truyền nhiễm, dược sĩ lâm sàng, vi sinh, điều dưỡng, bác sĩ đa khoa, lão khoa để rà soát và phối hợp thuốc. Đặc biệt ở giai đoạn cuối đời, việc sử dụng kháng sinh cần thảo luận kỹ với bệnh nhân/người nhà để xác định mục tiêu là kéo dài sự sống hay ưu tiên sự thoải mái.

Giám sát và phản hồi

Đo lường mức tiêu thụ kháng sinh (DDD, DOT), đánh giá chất lượng kê đơn và phản hồi định kỳ kèm so sánh giữa các khoa phòng để nâng cao nhận thức của nhân viên y tế.

Việc áp dụng đồng bộ các chiến lược này không chỉ giúp bảo vệ bệnh nhân cao tuổi khỏi những rủi ro khi điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn mà còn góp phần quan trọng vào nỗ lực toàn cầu ngăn chặn sự gia tăng của vi khuẩn đa kháng thuốc.

Tài liệu tham khảo:

1. Challenges of antimicrobial stewardship among older adults https://www.ejinme.com/article/S0953-6205(24)00017-7/fulltext
2. Safety and Tolerability of Antimicrobial Agents in the Older Patient https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10043546/