Axit bempedoic được sử dụng như liệu pháp bổ trợ cho chế độ ăn uống và liệu pháp statin được kiểm soát tối đa để điều trị tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử hoặc bệnh tim mạch xơ vữa động mạch ở người lớn cần thêm liệu pháp giảm cholesterol LDL (4). Tác dụng của axit bempedoic đối với tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và tử vong chưa được xác định.

Axit bempedoic ức chế adenosine triphosphate citrate lyase (ACL), một loại enzyme ngược dòng từ HMG-CoA reductase trong con đường tổng hợp cholesterol. Axit bempedoic và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, ESP15228, yêu cầu kích hoạt CoA thông qua acyl-CoA synthetase 1 (ACSVL1) chuỗi rất dài đến ETC-1002-CoA và ESP15528-CoA. ASCVL1 chủ yếu biểu hiện ở gan và không được kích hoạt trong cơ xương (5). Ức chế ACL bởi ETC-1002-CoA dẫn đến giảm tổng hợp cholesterol trong gan và giảm cholesterol LDL trong huyết tương thông qua việc điều hòa thụ thể LDL (4,5).

Ưu điểm chính của axit bempedoic là cơ chế mới của nó. Là loại thuốc đầu tiên thuộc loại này, nó cho phép bệnh nhân có cơ hội cố gắng tối ưu hóa liệu pháp của họ thông qua một cơ chế mới trước khi chuyển sang các thuốc tiêm xâm lấn hơn như thuốc ức chế PCSK9. Trong các thử nghiệm CLEAR Wisdom (Đánh giá hiệu quả lâu dài của axit bempedoic [ETC-1002] ở bệnh nhân tăng lipid máu có nguy cơ tim mạch cao) và CLEAR Harmony (đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp lâu dài của ETC-1002 ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị tăng lipid máu và nguy cơ CV cao) (6), khả năng giảm cholesterol LDL của axit bempedoic là rất đáng kể. Vào tuần thứ 12, axit bempedoic giảm nồng độ 15,1% so với mức tăng 2,4% với giả dược. Ở những người tham gia không điều trị statin, axit bempedoic làm giảm cholesterol LDL xuống 24,6% so với 2,6% ở nhóm giả dược; khi được sử dụng kết hợp với liệu pháp statin cường độ cao, axit bempedoic làm giảm mức LDL xuống 14,4% so với giảm 2,8% giả dược. Những tác dụng này được duy trì trong ít nhất 52 tuần, làm cho liệu pháp lâu dài trở thành một lựa chọn khả thi.

Ngoài việc giảm mức cholesterol LDL, axit bempedoic đã được chứng minh là làm giảm đáng kể cholesterol toàn phần 9,9% so với mức tăng 1,3% với giả dược. Phương pháp điều trị này có thể là một lựa chọn hấp dẫn hơn cho người kê đơn nếu mục tiêu là giảm mức cholesterol toàn phần và LDL của bệnh nhân. Mặc dù khả năng giảm cholesterol LDL của nó không tốt bằng các chất ức chế PCSK9, nhưng nó rẻ hơn và là một lựa chọn uống, vì vậy không cần tiêm.

Hình minh hoạ cơ chế tác dụng của Bempedoic Acid. Axit bempedoic không ức chế HMG-CoA reductase như statins và ức chế ATP-citrate lyase.

Một ưu điểm khác của axit bempedoic là nó được thiết kế đặc biệt để tránh đau cơ, một trong những tác dụng phụ của việc sử dụng statin. Nhiều bệnh nhân cần điều trị kép cho tăng cholesterol máu đang dùng các tác nhân kết hợp với statin có thể làm tăng nguy cơ đau cơ và tiêu cơ vân. Mặc dù nó hoạt động trên cùng một con đường cholesterol như statin, chất chuyển hóa hoạt động của nó không có trong cơ xương; Do đó, nguy cơ đau cơ được loại bỏ (6).

Mặc dù việc sử dụng chính của nó sẽ kết hợp với liệu pháp statin, axit bempedoic không thể được dùng với liều simvastatin >20 mg hoặc liều pravastatin >40 mg. Vượt quá những liều này có thể dẫn đến nồng độ statin cao hơn và làm tăng nguy cơ mắc bệnh cơ. Ngoài ra, nó đã được chứng minh rằng khả năng giảm cholesterol LDL của axit bempedoic giảm khi cường độ statin tăng lên ( 6 ).

Trong các thử nghiệm, axit bempedoic có liên quan đến tăng axit uric huyết thanh (ở 1,5% bệnh nhân), gây ra bệnh gút khởi phát mới hoặc bùng phát bệnh gút ở bệnh nhân gút từ trước. Do tác dụng phụ tiềm ẩn này, axit bempedoic nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị tăng axit uric máu hoặc bệnh gút đã biết. Cần theo dõi nồng độ axit uric và nên bắt đầu các liệu pháp hạ urate khi thích hợp. Đứt gân cũng được quan sát thấy trong các thử nghiệm (ở 0,5% bệnh nhân); Do đó, nên tránh axit bempedoic ở những người có tiền sử rối loạn hoặc đứt gân (4).

Một số tác dụng phụ khác nhận thấy với axit bempedoic trong các thử nghiệm là nhiễm trùng đường hô hấp trên (ở 4,5%), co thắt cơ (ở 3,6%) và đau lưng (ở 3,3%), cũng như đau bụng, viêm phế quản, đau tứ chi, thiếu máu và men gan tăng cao ở các phần nhỏ hơn của những người tham gia thử nghiệm ( 4 ).

Người ta ước tính rằng axit bempedoic sẽ có giá ∼ $ 300 / tháng ($ 10/ngày) cho viên nén 180 mg uống một lần mỗi ngày theo chỉ dẫn (Giá có thể khác nhau tuỳ quốc gia). Mặc dù đây có thể được coi là một mức giá đắt đối với hầu hết bệnh nhân, nhưng có một phiếu giảm giá của nhà sản xuất có sẵn cung cấp một số tiết kiệm chi phí (7). Mặc dù nó là một loại thuốc mới được phê duyệt, giá của nó thấp hơn dự kiến cho một tác nhân mới.

Axit bempedoic là chất ức chế ACL đầu tiên được sử dụng như một liệu pháp giảm cholesterol LDL. Nhiều thử nghiệm, đáng chú ý nhất là các thử nghiệm CLEAR Wisdom và CLEAR Harmony, đã chứng minh hiệu quả của axit bempedoic trong việc giảm mức cholesterol LDL khi được sử dụng kết hợp với liệu pháp statin tối đa. Phương pháp điều trị mới này cung cấp một lựa chọn mới cho bệnh nhân và nhà cung cấp khi cố gắng tối ưu hóa liệu pháp giảm cholesterol. NDA và MAA đang chờ xử lý cho sự kết hợp của axit bempedoic và ezetimibe có thể cung cấp nhiều lựa chọn hơn.

Tóm tắt:

• Axit bempedoic là một chất ức chế ATP citrate lyase làm giảm tổng hợp cholesterol trong gan. Nó làm giảm mức LDL-C bằng cách ngăn chặn một enzyme liên quan đến sản xuất cholesterol.

• Axit bempedoic không ức chế HMG-CoA reductase như statin. Nó hoạt động thông qua một cơ chế và con đường khác để giảm cholesterol. Điều này có nghĩa là nó có thể được sử dụng một mình hoặc kết hợp với statin để tăng giảm LDL-C.

• Các nghiên cứu giai đoạn 3 cho thấy axit bempedoic làm giảm đáng kể mức LDL-C xuống 18-22% so với ban đầu khi được sử dụng làm đơn trị liệu ở liều 180 mg và 360 mg hàng ngày. Kết hợp với ezetimibe và / hoặc statin cũng cho thấy lợi ích giảm LDL-C phụ gia.

• Axit bempedoic gây ra sự gia tăng khiêm tốn HDL-C (10,4-12,7%) và số hạt LDL (1,6-9,7%) nhưng dường như không có ảnh hưởng lớn đến triglyceride. Những thay đổi trong các dấu hiệu lipid cho thấy nó có thể làm giảm vừa phải nguy cơ tim mạch mặc dù vẫn cần bằng chứng thử nghiệm lâm sàng trực tiếp.

• Tác dụng phụ thường gặp của axit bempedoic bao gồm tiêu chảy, buồn nôn, tăng axit uric máu và bùng phát bệnh gút. Tiêu cơ vân cũng đã được báo cáo, đặc biệt là khi kết hợp với một số statin. Cần theo dõi chặt chẽ, đặc biệt là trong quá trình chuẩn độ hoặc khi bắt đầu/điều chỉnh ezetimibe hoặc statin.

• Axit bempedoic không cần điều chỉnh liều dựa trên chức năng thận hoặc suy gan. Không có nghiên cứu nào được thực hiện ở bệnh nhân nhi. Dữ liệu an toàn hạn chế tồn tại để sử dụng ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối khi lọc máu.

• Axit bempedoic có chỉ định thuốc mồ côi để hạ LDL-C, tăng cholesterol máu nặng và bệnh động mạch cảnh. Nó đang được xem xét theo quy định nhưng chưa được phê duyệt. Việc phê duyệt có thể vào năm 2022 dựa trên phản hồi của chương trình phát triển lâm sàng.

• Các câu hỏi chưa được giải quyết vẫn còn xung quanh lợi ích tim mạch lâu dài của nó, sử dụng tối ưu trong các chiến lược trị liệu kết hợp, cơ chế tác dụng phụ có thể xảy ra của tiêu cơ vân với một số statin và sự khác biệt so với các thuốc hạ LDL-C khác trong tương lai đang được phát triển.

• Một cách tiếp cận mới đầy hứa hẹn nhưng dữ liệu kết quả lâm sàng dài hạn cần thiết trước khi được coi là liệu pháp đầu tay. Có khả năng bổ sung statin và thuốc ức chế PCSK9 ban đầu khi được chấp thuận.

Tác giả: Kylee Shriver;

Bs Lê Đình Sáng – Khoa Nội tiết (dịch)

Nguồn: Bempedoic Acid: A Novel LDL Cholesterol–Lowering Agent | Clinical Diabetes | American Diabetes Association (diabetesjournals.org)

REFERENCES:

1.American Heart Association. Cholesterol abnormalities and diabetes. Available from https://www.heart.org/en/health-topics/diabetes/why-diabetes-matters/cholesterol-abnormalities–diabetes. Accessed 10 April 2020
2.Feingold KR, Grunfeld C. Introduction to lipids and lioproteins. Available from https://www.endotext.org. Accessed 10 April 2020
3.Ray KK, Bays HE, Catapano AL, et al.; CLEAR Harmony Trial. Safety and efficacy of bempedoic acid to reduce LDL cholesterol. N Engl J Med 2019;380:1022–1032
Google ScholarCrossref
4.Nexletol [package insert]. Ann Arbor, MI, Esperion Therapeutics, Inc., 2020
5.Esperion Therapeutics. Bempedoic acid: a novel agent. Available from https://www.esperion.com/science/bempedoic-acid. Accessed 10 April 2020
6.Mao J, Blumenthal R, Martin SS. Bempedoic acid, the next LDL cholesterol-lowering medication to join the arsenal? Insights from the CLEAR Wisdom trial. Available from https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2019/05/03/10/20/bempedoic-acid-the-next-ldl-cholesterol-lowering-medication-to-join-the-arsenal. Accessed 10 April 2020
7.Vinluan F. Esperion’s FDA-approved cholesterol drug priced even lower than expected. Available from https://xconomy.com/detroit-ann-arbor/2020/02/24/esperions-fda-approved-cholesterol-drug-priced-even-lower-than-expected. Accessed 10 April 2020