Trong một nghiên cứu gần đây được công bố trên tạp chí Nature Aging, các nhà nghiên cứu tại Singapore và Hoa Kỳ đã tiến hành phân tích toàn diện một đoàn hệ dọc (n = 108) sử dụng các kỹ thuật đa omics thế hệ mới để làm sáng tỏ động lực phi tuyến tính của quá trình lão hóa ở người. Đoàn hệ nghiên cứu bao gồm các cá nhân cư trú tại California trong độ tuổi từ 25 đến 75, được theo dõi trong thời gian lên đến 6,8 năm (trung vị = 1,7 năm).

Nghiên cứu cho thấy chỉ có 6,6% các dấu ấn phân tử thể hiện những thay đổi tuyến tính liên quan đến tuổi tác, trong khi một tỷ lệ đáng kể 81% biểu hiện các mô hình phi tuyến tính, nhấn mạnh tính phức tạp của quá trình lão hóa. Các dấu ấn phân tử được phân tích trong nghiên cứu cho thấy quá trình lão hóa ở người không phải là một quá trình tuyến tính, với độ tuổi niên đại khoảng 44 và 60 thể hiện sự rối loạn đột ngột của các con đường sinh học cụ thể, chẳng hạn như chuyển hóa rượu và lipid trong giai đoạn chuyển tiếp 40 tuổi và chuyển hóa carbohydrate và điều hòa miễn dịch trong giai đoạn chuyển tiếp 60 tuổi.Những phát hiện này cung cấp những hiểu biết chưa từng có về các con đường (cả sinh học và phân tử) liên quan đến quá trình lão hóa ở người và thể hiện một bước tiến quan trọng trong việc xác định các can thiệp điều trị đối với các bệnh mạn tính liên quan đến tuổi tác.

Bối cảnh
Lão hóa được định nghĩa là sự suy giảm các chức năng sinh lý liên quan đến thời gian, ảnh hưởng đến sức khỏe và sự sống còn. Nhiều thập kỷ nghiên cứu đã xác định rằng những thay đổi sinh lý này có mối tương quan mạnh mẽ với nguy cơ và tỷ lệ mắc các bệnh mạn tính, bao gồm đái tháo đường, thoái hóa thần kinh, ung thư và các bệnh tim mạch (CVD).

Nghiên cứu gần đây sử dụng các công nghệ omics thông lượng cao, mức độ hệ thống, thế hệ mới cho thấy, khác với niềm tin trước đây, lão hóa không phải là một quá trình tuyến tính. Nghiên cứu đã sử dụng các kỹ thuật như phân tích transcriptomics, proteomics, metabolomics và phân tích vi sinh vật để làm sáng tỏ tính phức tạp của quá trình lão hóa ở cấp độ phân tử. Các độ tuổi niên đại cụ thể có thể đóng vai trò như ngưỡng tương ứng với sự thay đổi đáng kể về tốc độ chuyển hóa phi tuyến tính và biến đổi hồ sơ phân tử. Ví dụ, cả bệnh thần kinh và CVD đều được biết đến với sự gia tăng đáng kể về tỷ lệ mắc ở mức dân số ở độ tuổi ~40 và ~60.

Về nghiên cứu
Nghiên cứu hiện tại nhằm giải quyết khoảng trống này trong y văn bằng cách sử dụng một loạt các công nghệ phân tích đa omics sâu rộng để điều tra các thay đổi cụ thể trong các con đường sinh học và phân tử liên quan đến các nhóm tuổi trưởng thành khác nhau. Nghiên cứu được thực hiện trên một đoàn hệ tình nguyện viên trưởng thành khỏe mạnh từ California, Hoa Kỳ, trong độ tuổi từ 25 đến 75. Người tham gia đủ điều kiện cho nghiên cứu nếu họ không có tiền sử lâm sàng của các bệnh mạn tính, bao gồm thiếu máu, CVD, ung thư, bệnh tâm thần hoặc phẫu thuật giảm béo.

Thu thập dữ liệu cơ bản bao gồm xét nghiệm ức chế insulin cải tiến, xét nghiệm glucose huyết tương lúc đói (FPG) và xét nghiệm hemoglobin A1C (HbA1C) để xác định độ nhạy insulin, đái tháo đường và mức glucose trung bình của người tham gia. Ngoài ra, chỉ số khối cơ thể (BMI) của người tham gia được ghi nhận tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu và theo dõi.

Bộ xét nghiệm đa omics bao gồm bảy đánh giá riêng biệt, cụ thể là: 1. transcriptomics (sử dụng RNA chiết xuất từ tế bào đơn nhân máu ngoại vi [PBMC] đông lạnh nhanh), 2. proteomics (sử dụng sắc ký lỏng của mẫu huyết tương người tham gia), 3. metabolomics không mục tiêu (sử dụng hồ sơ chất chuyển hóa từ huyết tương được tạo ra thông qua sắc ký lỏng pha đảo [RPLC] và sắc ký tương tác ái nước [HILIC]), 4. dữ liệu cytokine (được lấy từ xét nghiệm đa mục tiêu dựa trên Luminex của huyết tương người tham gia), 5. lipidomics huyết tương (sử dụng phổ khối lượng di động vi phân), 6. phân tích vi sinh vật (sử dụng giải trình tự gen của mẫu phân, da, miệng và mũi của người tham gia), và 7. các xét nghiệm phòng thí nghiệm lâm sàng tiêu chuẩn (bảng xét nghiệm chuyển hóa, công thức máu toàn phần, bảng xét nghiệm thận và gan,protein C phản ứng độ nhạy cao [hsCRP], v.v.).

Kết quả nghiên cứu
Đoàn hệ nghiên cứu bao gồm 108 người tham gia (51,9% nữ) trong độ tuổi từ 25 đến 75 (trung vị 55,7). Người tham gia được lấy mẫu để phân tích đa omics mỗi 3-6 tháng (thời gian theo dõi trung vị = 1,7 năm, tối đa = 6,8 năm). Phân tích dọc nghiêm ngặt này cho phép các nhà nghiên cứu nắm bắt cả những thay đổi phân tử tuyến tính và phi tuyến tính liên quan đến lão hóa. Kết quả đa omics nhấn mạnh tầm quan trọng của các phương pháp tiếp cận phi tuyến tính trong việc đặc trưng hóa quá trình lão hóa sinh học bằng cách tiết lộ rằng trong số các phân tử được nghiên cứu, chỉ có 6,6% thể hiện những thay đổi tuyến tính liên quan đến tuổi tác, trong khi 81,0% thể hiện các mô hình phi tuyến tính.

Quan trọng là, những mô hình phân tử này có tính nhất quán đáng ngạc nhiên trong tất cả bảy cuộc điều tra đa omics, cho thấy những thay đổi này có ý nghĩa sinh học sâu sắc. Một phương pháp phân tích cụm quỹ đạo được sử dụng để nhóm các phân tử theo sự tương đồng về thời gian của chúng đã tiết lộ sự hiện diện của ba cụm riêng biệt (cụm 5, 2 và 4).

Cụm đầu tiên bao gồm một mô-đun transcriptomics liên quan đến mRNA và autophagy thể hiện sự gia tăng đột ngột ở khoảng 60 tuổi. Con đường này duy trì cân bằng nội môi tế bào và thể hiện nguy cơ bệnh liên quan đến lão hóa tăng cao. Cụm thứ hai bao gồm con đường chuyển hóa phenylalanine bao gồm glucose huyết thanh/huyết tương và nitơ urê máu, cả hai đều tăng đáng kể ở khoảng 60 tuổi, nhấn mạnh chức năng thận giảm và nguy cơ CVD tăng. Cụm thứ ba bao gồm các con đường liên quan đến chuyển hóa caffeine và tổng hợp axit béo không bão hòa, rất quan trọng đối với sức khỏe tim mạch.

Để làm sáng tỏ hơn các đỉnh trong rối loạn vi sinh vật và phân tử trong suốt quá trình lão hóa ở người trưởng thành, các nhà nghiên cứu đã sử dụng thuật toán Phân tích Cửa sổ Trượt Biểu hiện Vi sai (DE-SWAN) được sửa đổi. Kết quả phân tích cho thấy sự hiện diện của hai đỉnh nổi bật (đỉnh) tương ứng với độ tuổi ~40 và ~60, nhất quán trong toàn bộ phạm vi hồ sơ đa omics (đặc biệt là proteomics). Các mô-đun trong đỉnh đầu tiên được phát hiện có mối tương quan mạnh mẽ với chuyển hóa rượu và lipid. Ngược lại, những mô-đun trong đỉnh thứ hai có mối tương quan mạnh mẽ với rối loạn chức năng miễn dịch, chức năng thận và chuyển hóa carbohydrate.

Kết luận
Nghiên cứu hiện tại nhấn mạnh tính chất phi tuyến tính cao của các quá trình sinh học và phân tử liên quan đến quá trình lão hóa ở người, như được chứng minh bởi bảy cuộc điều tra đa omics riêng biệt. Nghiên cứu đáng chú ý ở chỗ nó còn xác định các mô hình cụ thể trong quá trình lão hóa tăng mạnh ở khoảng 40 và 60 tuổi, tương ứng với sự rối loạn có ý nghĩa sinh học của chuyển hóa rượu và lipid (ở ~40 tuổi) và rối loạn chức năng miễn dịch, hiệu suất thận và chuyển hóa carbohydrate (ở ~60 tuổi).

“Những dữ liệu đa omics toàn diện này và phương pháp tiếp cận cho phép hiểu sâu sắc hơn về tính phức tạp liên quan đến quá trình lão hóa, mà chúng tôi cho rằng bổ sung giá trị cho khối lượng nghiên cứu hiện có. Tuy nhiên, cần có thêm nghiên cứu để xác nhận và mở rộng những phát hiện này, có thể kết hợp các đoàn hệ lớn hơn để nắm bắt đầy đủ tính phức tạp của quá trình lão hóa.”

Bs Lê Đình Sáng (Lược dịch)

TÀI LIỆU NGUỒN

Shen, X., Wang, C., Zhou, X. et al. Nonlinear dynamics of multi-omics profiles during human aging. Nat Aging (2024), DOI – 10.1038/s43587-024-00692-2, https://www.nature.com/articles/s43587-024-00692-2