Bs Lê Đình Sáng (Tổng hợp và dịch)

Các Glucocorticoid—chẳng hạn như cortisone—là một trong những loại thuốc chống viêm được sử dụng rộng rãi nhất và được dùng để điều trị rất nhiều loại bệnh, như bệnh hen suyễn, bệnh vẩy nến, cấy ghép nội tạng và thậm chí cả COVID-19. Về tác dụng dược lý của chúng, hoạt động của thụ thể glucocorticoid (GR) là rất quan trọng. GR là một yếu tố phiên mã điều chỉnh các quá trình quan trọng trong sinh lý con người. Tuy nhiên, cấu trúc ba chiều chi tiết của thụ thể hạt nhân này—một trong những mục tiêu điều trị quan trọng nhất trong ngành dược phẩm—vẫn là một bí ẩn đối với cộng đồng khoa học.

Giờ đây, một nghiên cứu được công bố trên tạp chí Nucleic Acids Research lần đầu tiên tiết lộ rằng GR là một loại protein có tính dẻo cao với cấu trúc rất linh hoạt: các monome của nó (các phân tử cấu thành) có thể tự lắp ráp theo những cách khác nhau để tạo thành dimer, tetramer và phức hợp với các protein khác trong nhân tế bào để kiểm soát sự biểu hiện của nhiều gen.

Việc phát hiện ra tính linh hoạt về cấu trúc và chức năng chưa được biết đến trước đây của GR và quá trình tự lắp ráp phân tử của nó (oligome hóa) sẽ góp phần thiết kế các loại thuốc chọn lọc hơn với các cấu tạo cụ thể của thụ thể, cũng như ít độc hơn để tránh các tác dụng phụ nghiêm trọng mà corticosteroid cổ điển tạo ra ở bệnh nhân.

Nghiên cứu được dẫn dắt bởi giảng viên UB Eva Estébanez, từ Khoa Sinh học và Viện Y sinh của Đại học Barcelona (IBUB), có trụ sở tại Công viên Khoa học Barcelona (PCB). Các đồng tác giả của nghiên cứu là Alba Jiménez và Andrea Alegre (UB-IBUB), cũng như các thành viên của nhóm do các chuyên gia Pablo Fuentes, từ Viện nghiên cứu Hospital de la Santa Creu i Sant Pau; Diego Presman (Đại học Buenos Aires, Argentina) và Gordon Hager, từ Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ ở Bethesda (NIH, Hoa Kỳ).

Tránh tác dụng phụ của glucocorticoid

Cấu trúc ba chiều của GR, vốn cần thiết cho hoạt động sinh lý của nó, đã được đặt câu hỏi trong các tài liệu khoa học. Cấu trúc đầu tiên của miền liên kết phối tử GR (GR-LBD) được xuất bản năm 2002 trên tạp chí Cell . Theo mô hình này, hai phân tử GR-LBD liên kết với nhau để tạo thành một dimer trong một cấu trúc chưa từng được mô tả trước đây trong các thụ thể hạt nhân.

Những phát hiện này đã mở ra một cuộc tranh luận khoa học—vẫn còn tồn tại—về cấu tạo của hồng cầu và trạng thái oligome hóa của nó trong tế bào. Vì các công ty dược phẩm rất muốn phát triển các loại thuốc chống lại GR, nên hầu hết các nghiên cứu về cấu trúc tiếp theo đều tập trung vào sự tương tác của GR-LBD với các hợp chất trị liệu. Do đó, việc phân tích trạng thái oligome hóa của RBC đã bị bỏ qua, tạo ra một lượng lớn dữ liệu cấu trúc vẫn chưa được kiểm tra chi tiết.

Nghiên cứu về tác dụng của glucocorticoid mà không có tác dụng phụ chỉ dựa trên mô hình một phần này của trạng thái giảm thiểu GR. Theo truyền thống, GR, một khi được kích hoạt bởi corticosteroid, được coi là có khả năng thực hiện các chức năng khác nhau trong tế bào tùy thuộc vào trạng thái oligome hóa của nó: với tư cách là một monome, nó ức chế các gen gây viêm, trong khi ở dạng dimer, nó có thể tạo ra biểu hiện của gen kháng viêm.

Giả thuyết này đã bị thách thức khi nhóm NIH ở Bethesda chỉ ra rằng GR cũng có thể hoạt động như một tetramer (bốn phân tử GR được kết nối với nhau, có lẽ là một dimer của dimer) và có hoạt động sinh lý, trong khi dạng đơn phân của thụ thể không điều chỉnh bất kỳ chức năng nào. .

Tuy nhiên, thông tin đã biết về cấu trúc của GR không thể giải thích cách thức thụ thể hình thành các tetramer này ở cấp độ tế bào.

“Công trình của chúng tôi phân tích tiềm năng oligome hóa của GR-LBD và chỉ ra cách thụ thể này có thể hình thành tới 20 dimer khác nhau. Kết quả cho thấy rằng một số trong số các dimer này có thể liên kết để tạo thành các tetramer chức năng khi thụ thể liên kết với DNA.”

Eva Estébanez, Khoa Hóa sinh và Y sinh phân tử

Nghiên cứu cũng xác định các dạng đột biến GR không có chức năng hexameric đã được mô tả ở những bệnh nhân không đáp ứng với corticosteroid (hội chứng Chrousos hoặc hội chứng kháng glucocorticoid).

Estébanez cho biết: “Do đó, nghiên cứu của chúng tôi lần đầu tiên liên kết sự hình thành các oligome không có chức năng của GR (hoặc của bất kỳ thụ thể hạt nhân nào khác) với một bệnh nội tiết hiếm gặp ở người do kháng glucocorticoid”.

Độ dẻo cấu trúc chưa biết trong các thụ thể hạt nhân khác

Để thu được kết quả, nhóm nghiên cứu đã áp dụng nhiều kỹ thuật, từ tinh thể học tia X với bức xạ synchrotron (ALBA-CELLS) đến phương pháp được gọi là Số và Độ sáng, một kỹ thuật kính hiển vi hàng đầu cho phép hình dung trạng thái oligome hóa của hồng cầu trong tế bào sống.

Nghiên cứu đã cho phép các nhà nghiên cứu giải thích, từ quan điểm cấu trúc, cách GR dimer và tetramer có thể được hình thành và cách miền liên kết phối tử là chìa khóa cho nhiều sự phù hợp này. Việc phân tích tất cả dữ liệu cấu trúc có sẵn cho GR — cùng với các cấu trúc mới do nhóm UB-IBUB giải quyết — đã cho phép họ xác định độ dẻo cấu trúc chưa từng thấy trước đây ở các thụ thể hạt nhân khác.

Nhà nghiên cứu cho biết: “Tính linh hoạt này cho phép RBC hình thành các dimer với các cấu hình khác nhau có thể được điều biến, ở một mức độ nhất định, tùy thuộc vào loại phối tử liên kết với thụ thể và điều này giải thích khả năng của RBC hình thành các tetramer”. Alba Jiménez.

Chuyên gia Andrea Alegre cho biết: “Kết quả của chúng tôi củng cố dữ liệu cho thấy sự hình thành của các tetramer hoạt động khi thụ thể liên kết với DNA và củng cố giả thuyết rằng cơ chế hoạt động của GR trong quy định phiên mã phức tạp và linh hoạt hơn nhiều”.

Cách tiếp cận đa ngành này đã giúp chuyển các kết quả từ các quan sát thu được từ cấu trúc protein sang các quá trình xảy ra ở cấp độ tế bào, một tiến bộ khoa học có ý nghĩa quan tâm đến sinh lý con người và cuộc chiến chống lại một số bệnh.