Theo một nghiên cứu do các nhà điều tra tại Weill Cornell Medicine dẫn đầu, một loại enzyme bảo vệ tế bào người chống lại virus có thể giúp thúc đẩy sự tiến hóa của ung thư theo hướng ác tính hơn bằng cách gây ra vô số đột biến trong tế bào ung thư. Phát hiện này cho thấy enzyme này có thể là mục tiêu tiềm năng cho các phương pháp điều trị ung thư trong tương lai.

Trong nghiên cứu mới, được công bố vào ngày 8 tháng 12 trên tạp chí Cancer Research, các nhà khoa học đã sử dụng mô hình tiền lâm sàng của bệnh ung thư bàng quang để điều tra vai trò của enzyme có tên APOBEC3G trong việc thúc đẩy bệnh và phát hiện ra rằng nó làm tăng đáng kể số lượng đột biến trong các tế bào khối u, thúc đẩy quá trình sự đa dạng di truyền của các khối u bàng quang và đẩy nhanh tỷ lệ tử vong.

Tiến sĩ Bishoy M. Faltas, trợ lý giáo sư về tế bào và sinh học phát triển tại Weill Cornell Medicine và là một bác sĩ chuyên khoa ung thư chuyên về ung thư tiết niệu tại Trung tâm Y tế NewYork-Presbyterian/Weill Cornell, cho biết: “Phát hiện của chúng tôi cho thấy rằng APOBEC3G góp phần lớn vào sự tiến triển của ung thư bàng quang và nên được coi là mục tiêu cho các chiến lược điều trị trong tương lai”.

Họ enzym APOBEC3 có khả năng biến đổi RNA hoặc DNA-; bằng cách biến đổi hóa học một nucleotide cytosine (chữ “C” trong mã di truyền). Điều này có thể dẫn đến một nucleotide sai ở vị trí đó. Vai trò thông thường của các enzym này, bao gồm cả APOBEC3G, là chống lại các retrovirus như HIV-; chúng cố gắng cản trở sự nhân lên của virus bằng cách biến đổi các cytosine trong bộ gen của virus.

Tính nguy hiểm vốn có của các enzym này cho thấy rằng phải có các cơ chế để ngăn chặn chúng gây hại cho DNA của tế bào. Tuy nhiên, bắt đầu từ khoảng một thập kỷ trước, các nhà nghiên cứu sử dụng các kỹ thuật giải trình tự DNA mới đã bắt đầu tìm thấy các đột biến loại APOBEC3 trên diện rộng trong DNA của tế bào trong bối cảnh ung thư. Trong một nghiên cứu năm 2016 về các mẫu khối u bàng quang ở người, Tiến sĩ Faltas, đồng thời là giám đốc nghiên cứu ung thư bàng quang tại Viện Y học Chính xác Englander và là thành viên của Trung tâm Ung thư Sandra và Edward Meyer, đã phát hiện ra rằng một tỷ lệ cao các đột biến trong những khối u này có liên quan đến APOBEC3-; và những đột biến này dường như có vai trò giúp các khối u trốn tránh tác dụng của hóa trị liệu.

Những phát hiện như vậy chỉ ra khả năng ung thư thường khai thác các APOBEC3 để biến đổi bộ gen của chúng. Điều này có thể giúp chúng không chỉ có được tất cả các đột biến cần thiết cho sự phát triển ung thư mà còn tăng cường khả năng đa dạng hóa và “tiến hóa” sau đó; cho phép phát triển và lan rộng hơn nữa bất chấp sự bảo vệ miễn dịch, điều trị bằng thuốc và các yếu tố bất lợi khác.

Trong nghiên cứu mới, Tiến sĩ Faltas và nhóm của ông, bao gồm cả tác giả đầu tiên, Tiến sĩ Weisi Liu, một cộng tác viên nghiên cứu sau tiến sĩ, đã đề cập đến vai trò cụ thể của APOBEC3G đối với bệnh ung thư bàng quang bằng các thí nghiệm nguyên nhân và kết quả trực tiếp.

APOBEC3G là một loại enzyme của con người không tìm thấy ở chuột, vì vậy nhóm nghiên cứu đã loại bỏ gen dành cho enzyme loại APOBEC3 duy nhất ở chuột, thay thế bằng gen dành cho APOBEC3G của con người. Các nhà nghiên cứu đã quan sát thấy rằng khi những con chuột APOBEC3G này tiếp xúc với hóa chất thúc đẩy ung thư bàng quang bắt chước chất gây ung thư trong khói thuốc lá, chúng có nhiều khả năng phát triển dạng ung thư này (76% phát triển thành ung thư) so với những con chuột có gen APOBEC bị loại bỏ và không được thay thế (53% bị ung thư). Ngoài ra, trong khoảng thời gian quan sát kéo dài 30 tuần, tất cả những con chuột chỉ bị loại đều sống sót, trong khi gần một phần ba số chuột APOBEC3G không chống chọi được với bệnh ung thư.

Trước sự ngạc nhiên của họ, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng APOBEC3G trong tế bào chuột có trong nhân, nơi DNA của tế bào được lưu giữ bằng kỹ thuật kính hiển vi ‘phân chia quang học’. Trước đây, người ta cho rằng loại protein này chỉ cư trú bên ngoài nhân. Họ cũng phát hiện ra rằng khối u bàng quang của chuột APOBEC3G có số lượng đột biến gấp đôi so với khối u ở chuột chỉ bị loại.

Khi xác định dấu hiệu đột biến cụ thể của APOBEC3G và ánh xạ nó trong bộ gen của khối u, nhóm nghiên cứu đã tìm thấy nhiều bằng chứng cho thấy enzyme này đã gây ra gánh nặng đột biến lớn hơn và sự đa dạng về bộ gen trong các khối u, có khả năng gây ra bệnh ác tính và tỷ lệ tử vong cao hơn ở chuột APOBEC3G. Tiến sĩ Liu cho biết: “Chúng tôi đã thấy một dấu hiệu đột biến rõ ràng do APOBEC3G gây ra trong các khối u này khác với các dấu hiệu do các thành viên khác trong gia đình APOBEC3 gây ra”.

Cuối cùng, các nhà nghiên cứu đã tìm kiếm dấu hiệu đột biến của APOBEC3G trong cơ sở dữ liệu DNA khối u ở người được sử dụng rộng rãi, The Cancer Genome Atlas, và phát hiện ra rằng những đột biến này dường như phổ biến ở bệnh ung thư bàng quang và có liên quan đến kết quả tồi tệ hơn.

Những phát hiện này sẽ cung cấp thông tin cho những nỗ lực trong tương lai nhằm hạn chế hoặc điều khiển sự tiến hóa của khối u bằng cách nhắm mục tiêu các enzym APOBEC3 bằng thuốc.”

Tiến sĩ Bishoy M. Faltas, trợ lý giáo sư về tế bào và sinh học phát triển, Weill Cornell Medicine