Giới thiệu

Thuốc chống đông đường uống không kháng vitamin K (NOAC) ngày càng được sử dụng rộng rãi trong dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF). Các thử nghiệm lâm sàng trước đây đã chứng minh NOAC có hiệu quả hơn warfarin  trong phòng ngừa đột quỵ và giảm nguy cơ xuất huyết nội sọ. Tuy nhiên, đến nay vẫn chưa có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng nào so sánh trực tiếp giữa các NOAC với nhau. Các nghiên cứu quan sát trước đó còn tồn tại nhiều hạn chế như cỡ mẫu nhỏ, chưa kiểm soát đầy đủ các yếu tố gây nhiễu và thiếu dữ liệu trên nhóm bệnh nhân < 65 tuổi. Một nghiên cứu quy mô lớn sử dụng dữ liệu Medicare cho thấy rivaroxaban có lợi ích – nguy cơ kém thuận lợi hơn so với các NOAC khác ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi, tuy nhiên chưa rõ kết quả này có tương tự ở nhóm bệnh nhân trẻ tuổi hơn hay không. Do đó, nghiên cứu này được thực hiện nhằm đánh giá và so sánh tính an toàn cũng như hiệu quả của các NOAC phổ biến tại Hoa Kỳ ở bệnh nhân < 65 tuổi mắc NVAF, sử dụng dữ liệu từ Hệ thống Sentinel của FDA.

Phương pháp nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên hơn 173.000 bệnh nhân với tuổi trung bình 56,6 ± 7,23 năm, trong đó nam chiếm 72,5% và nữ chiếm 27,5%. Apixaban là NOAC được sử dụng phổ biến nhất trong suốt thời gian nghiên cứu. Các phân tích được thực hiện riêng cho từng cặp so sánh gồm rivaroxaban (57.932 bệnh nhân) so với apixaban (96.057 bệnh nhân), rivaroxaban (57.399 bệnh nhân) so với dabigatran (20.188 bệnh nhân) và dabigatran (20.163 bệnh nhân) so với apixaban (96.668 bệnh nhân). Thời gian theo dõi trung bình của toàn bộ nghiên cứu là 62 ngày (khoảng tứ phân vị 32 – 126 ngày). Trước khi hiệu chỉnh trọng số, một số khác biệt lâm sàng được ghi nhận giữa các nhóm như sau: so với apixaban, nhóm rivaroxaban có điểm CHA2DS2-VASc thấp hơn (1,6 so với 1,8), điểm HAS-BLED thấp hơn (0,9 so với 1,1) và tỷ lệ suy thận cấp hoặc mạn thấp hơn (4,6% so với 8,3%). Khi so sánh với dabigatran, bệnh nhân sử dụng rivaroxaban có tỷ lệ béo phì cao hơn (33,1% so với 26,1%). Trong khi đó, nhóm dabigatran có tỷ lệ nam giới cao hơn so với apixaban (76,7% so với 70,6%), đồng thời có điểm CHA2DS2-VASc trung bình và HAS-BLED thấp hơn (lần lượt 1,5 so với 1,8 và 0,9 so với 1,1), cùng tỷ lệ béo phì thấp hơn (22,6% so với 40,0%).

Số lượng các biến cố kết quả được xác định và tỷ lệ mắc bệnh có trọng số trên 1000 người/năm cho mỗi so sánh từng cặp được trình bày trong Bảng 1. Tỷ lệ mắc các biến cố chảy máu cao hơn về mặt số học ở người dùng rivaroxaban so với người dùng apixaban và dabigatran.

Tỷ lệ nguy cơ (HR) và khoảng tin cậy 95% (CI 95%) cho mỗi kết quả trong các so sánh NOAC từng cặp được trình bày trong Bảng 2. Apixaban có liên quan đến nguy cơ chảy máu thấp hơn so với rivaroxaban, trong khi vẫn duy trì hiệu quả 

Bảng 1. Bảng so sánh các biến cố và tỷ lệ mắc giữa các cặp NOAC

Bảng 2. So sánh tỷ lệ nguy cơ chảy máu và đột quỵ giữa các cặp NOAC

Nguy cơ về các biến cố chảy máu và đột quỵ do huyết khối tắc mạch ở những người dùng NOAC < 65 tuổi trong nghiên cứu này được so sánh với nghiên cứu của Graham trên bệnh nhân sử dụng NOAC ≥ 65 tuổi được trình bày trong Bảng 3. Các ước tính về chảy máu và đột quỵ do huyết khối tắc mạch tương tự nhau khi so sánh rivaroxaban với apixaban. Tuy nhiên, việc sử dụng dabigatran có liên quan đến nguy cơ đột quỵ do huyết khối tắc mạch cao hơn so với cả rivaroxaban và apixaban (rivaroxaban so với dabigatran: HR: 0,61; CI 95%: 0,39-0,94; dabigatran so với apixaban: HR, 1,74; CI 95%, 1,13-2,68) ở bệnh nhân trẻ tuổi, điều này không được quan sát thấy trên những bệnh nhân cao tuổi hơn.

Bảng 3. So sánh kết quả với các nghiên cứu trước đó trên bệnh nhân lớn tuổi

Ghi chú:

(*) Nghiên cứu hiện tại (bệnh nhân < 65 tuổi), HR (CI 95%)

(**) Nghiên cứu của Graham và cs. (bệnh nhân ≥ 65 tuổi), HR (CI 95%)

Thảo luận

Trong nghiên cứu đoàn hệ quy mô lớn trên bệnh nhân NVAF < 65 tuổi, apixaban cho thấy lợi ích – nguy cơ thuận lợi nhất trong ba thuốc chống đông đường uống thế hệ mới (NOAC) được khảo sát. Apixaban liên quan đến nguy cơ chảy máu ngoài sọ nặng và xuất huyết tiêu hóa thấp hơn đáng kể so với rivaroxaban, đồng thời duy trì hiệu quả tương đương trong phòng ngừa đột quỵ do huyết khối tắc mạch. Nguy cơ chảy máu ở nhóm rivaroxaban cao hơn ở cả nhóm bệnh nhân trẻ tuổi trong nghiên cứu hiện tại và nhóm ≥ 65 tuổi trong nghiên cứu của Graham. Ngoài ra, apixaban cũng cho thấy hiệu quả phòng ngừa đột quỵ vượt trội hơn dabigatran, trong khi nguy cơ chảy máu thấp hơn. Rivaroxaban có hiệu quả phòng ngừa đột quỵ tốt hơn dabigatran, tuy nhiên nguy cơ chảy máu cao hơn, kết quả cho thấy rivaroxaban có sự cân bằng giữa hiệu quả và an toàn ở mức trung gian, nằm giữa apixaban (lợi ích – nguy cơ thuận lợi hơn) và dabigatran.

Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy sự khác biệt đáng kể về hiệu quả của NOAC giữa các nhóm tuổi. Đáng chú ý, dabigatran liên quan đến nguy cơ đột quỵ do huyết khối tắc mạch cao hơn rõ rệt so với rivaroxaban và apixaban trên bệnh nhân trẻ tuổi, trong khi sự khác biệt này không được ghi nhận ở nhóm bệnh nhân ≥ 65 tuổi. Điều này cho thấy hiệu quả của NOAC có thể phụ thuộc vào tuổi, ví dụ dabigatran có xu hướng kém hiệu quả hơn trong phòng ngừa đột quỵ ở người trẻ, mặc dù vẫn không thể loại trừ hoàn toàn khả năng tồn tại các yếu tố gây nhiễu chưa được đo lường.

Nguy cơ xuất huyết nội sọ cũng có sự khác biệt giữa các nhóm tuổi và giữa các thuốc. Trong nghiên cứu hiện tại, rivaroxaban không làm tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ so với apixaban trên bệnh nhân trẻ tuổi. Tuy nhiên, ở nhóm người cao tuổi trong nghiên cứu của Graham và cộng sự, rivaroxaban lại liên quan đến nguy cơ này cao hơn đáng kể so với dabigatran. Điều này cho thấy nguy cơ xuất huyết nội sọ có thể chịu ảnh hưởng của tuổi tác nhiều hơn so với các biến cố chảy máu khác.

Một giả thuyết được đưa ra để giải thích nguy cơ chảy máu cao hơn của rivaroxaban là chế độ dùng thuốc một lần mỗi ngày có thể tạo ra nồng độ đỉnh chống đông cao hơn trong khoảng thời gian ngắn sau dùng thuốc, từ đó làm tăng nguy cơ xuất huyết so với các NOAC dùng hai lần mỗi ngày. Mặc dù sự khác biệt về nguy cơ tương đối giữa các thuốc đạt ý nghĩa thống kê, tuy nhiên cần lưu ý rằng tỷ lệ biến cố tuyệt đối ở quần thể trẻ tuổi vẫn thấp và thời gian theo dõi trung bình tương đối ngắn (62 ngày; khoảng tứ phân vị (IQR: interquartile range) 32-126 ngày). Việc trình bày tỷ lệ biến cố trên 1.000 người-năm có thể làm nổi bật mức chênh lệch tương đối dù khác biệt tuyệt đối không lớn.

Cho đến nay, số lượng nghiên cứu so sánh trực tiếp độ an toàn và hiệu quả giữa các NOAC ở bệnh nhân < 65 tuổi còn hạn chế. Nghiên cứu hiện tại là nghiên cứu lớn nhất trong nhóm đối tượng này, bao gồm khoảng 96.000 người dùng apixaban, 58.000 người dùng rivaroxaban và 20.000 người dùng dabigatran. Việc áp dụng phương pháp trọng số xác suất nghịch đảo điều trị giúp cân bằng tốt các đặc điểm nền giữa các nhóm so sánh, đồng thời bảo toàn cỡ mẫu lớn. Ngoài ra, nghiên cứu đánh giá nhiều kết cục lâm sàng quan trọng và thực hiện các phân tích phân nhóm nhằm kiểm tra tính nhất quán của kết quả.

Rung nhĩ có liên quan chặt chẽ với nguy cơ tử vong và di chứng lâu dài sau đột quỵ thiếu máu não. Các dữ liệu thực hành lâm sàng gần đây cho thấy bệnh nhân rung nhĩ có tiên lượng xấu hơn sau đột quỵ, nhấn mạnh vai trò quan trọng của chiến lược chống đông tối ưu trong phòng ngừa đột quỵ. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc chống đông trong thực hành vẫn chưa tối ưu, đặc biệt ở những bệnh nhân được đánh giá có nguy cơ chảy máu cao, với tình trạng không sử dụng hoặc giảm liều NOAC không phù hợp còn khá phổ biến. Kết quả nghiên cứu này cho thấy apixaban có lợi ích – nguy cơ thuận lợi hơn trên bệnh nhân trẻ tuổi mắc NVAF, từ đó có thể hỗ trợ lựa chọn thuốc chống đông phù hợp nhằm tối ưu hiệu quả dự phòng đột quỵ đồng thời hạn chế nguy cơ chảy máu.

Kết luận

Trong nghiên cứu đoàn hệ quan sát trên bệnh nhân < 65 tuổi mắc NVAF, apixaban cho thấy lợi ích – nguy cơ thuận lợi nhất trong số các NOAC được khảo sát. Kết quả cho thấy mặc dù rivaroxaban có thể mang lại hiệu quả phòng ngừa đột quỵ tốt hơn dabigatran nhưng lại liên quan đến nguy cơ chảy máu cao hơn so với apixaban mà không cải thiện thêm hiệu quả phòng ngừa đột quỵ. Nguy cơ đột quỵ cao hơn được quan sát thấy ở bệnh nhân trẻ tuổi sử dụng dabigatran cho thấy sự khác biệt quan trọng về hiệu quả của NOAC liên quan đến tuổi tác và cần được tiếp tục nghiên cứu trong các quần thể lớn hơn với thời gian theo dõi dài hơn.

Tài liệu tham khảo: 

Stroke and Bleeding Risks With Non-Vitamin K Oral Anticoagulants in Nonvalvular Atrial Fibrillation, doi:10.1001/jamanetworkopen.2026.9082