Việc sản xuất thuốc phải dựa trên chuyên môn từ nhiều lĩnh vực, từ nghiên cứu ban đầu và thiết kế một loại thuốc hoặc liệu pháp mới đến sản xuất và phân phối quy mô rộng, cũng như các biện pháp kiểm soát chất lượng bổ sung phải được duy trì trong suốt các giai đoạn này đối với các sản phẩm dược phẩm.

Sản xuất liên tục

Theo thường lệ, các sản phẩm Dược phẩm được sản xuất theo quy trình hàng loạt với nhiều bước riêng biệt, thường đòi hỏi thời gian bảo quản dài trong khi kiểm tra chất lượng được thực hiện hoặc thiết bị cần thiết được chuẩn bị sau lô trước đó.

Biến động về nhu cầu cũng khó đáp ứng với việc sử dụng sản xuất hàng loạt vì lô hiện đang sản xuất phải được hoàn thành và việc mở rộng quy mô sẽ đòi hỏi thiết bị lớn hơn. Thay vào đó, FDA khuyến khích các nhà sản xuất thuốc chuyển sang quy trình sản xuất liên tục. Nguyên liệu thô được đưa vào một dây chuyền lắp ráp tích hợp đầy đủ để hoàn thành việc sản xuất sản phẩm mong muốn trong một lần duy nhất, cho phép sản xuất được mở rộng theo yêu cầu một cách nhanh chóng và hiệu quả.

Theo dõi và truy tìm sản phẩm trong trường hợp thu hồi thực sự có thể dễ dàng hơn trong các quy trình sản xuất liên tục vì thay vì thu hồi toàn bộ lô, quy mô được xác định bởi kích thước của thiết bị được sử dụng, các sản phẩm có thể được đóng dấu thời gian khi chúng rời khỏi dây chuyền lắp ráp, cho phép thu hồi sản phẩm tại một thời điểm cụ thể cộng hoặc trừ vài phút.

Loại hình sản xuất liên tục này chỉ có thể thực hiện được với các công nghệ hiện đại có thể đảm bảo phát hiện liên tục các vấn đề về đảm bảo chất lượng và lỗi kỹ thuật. Nhiều ngành công nghiệp hóa chất khác đã thực hiện tất cả nhưng thực hiện chuyển đổi sang sản xuất liên tục nếu có thể.

Các tiêu chuẩn đảm bảo chất lượng nâng cao của dược phẩm, cũng như chi phí khởi nghiệp cao, có nghĩa là việc áp dụng hạn chế sản xuất liên tục trong ngành dược phẩm, nhưng các quy trình sản xuất liên tục đã được phát triển cho một số loại thuốc phổ biến như ibuprofen và tamoxifen, liệu pháp hormone được sử dụng để điều trị ung thư vú.

Một lợi thế lớn khác của quy trình sản xuất liên tục là các loại thuốc này có thể được sản xuất với sự tiếp xúc tối thiểu của con người, tất cả các quá trình hóa học diễn ra bên trong mà không cần chuyển giao trung gian bởi nhân viên.

Phần lớn các quy trình sản xuất thuốc đòi hỏi một bước kết tinh theo sau là lọc và cô lập sản phẩm cuối cùng, điều này đã đưa ra một rào cản công nghệ đáng kể liên quan đến sản xuất liên tục.

Kết tinh đòi hỏi nồng độ sản phẩm cao trong dung môi thích hợp với các điều kiện chính xác để tạo ra các tinh thể có kích thước mong muốn, cho phép chúng được tách ra một cách hiệu quả bằng cách lọc. Một trạng thái cân bằng giữa các hợp chất hòa tan và rắn đạt được thúc đẩy mạnh mẽ ủng hộ sản xuất tinh thể, nhưng điều này là khó khăn trong các hệ thống liên tục và dẫn đến năng suất thấp. Để thiết lập trạng thái cân bằng trong các hệ thống kín, thuốc lỏng đậm đặc liên tục được đưa vào buồng kết tinh trong khi bùn chứa các tinh thể liên tục được loại bỏ.

Xích nhiều bể trộn với nhiệt độ khác nhau và các điều kiện khác cho phép kiểm soát cao các cơ chế hình thành tinh thể, và lọc dòng chảy chéo được sử dụng để đảm bảo rằng chỉ các tinh thể mong muốn mới được phép chuyển sang buồng tiếp theo.

Sản xuất theo yêu cầu

Sự xuất hiện của in 3D trong những năm gần đây đã cho phép sản xuất theo yêu cầu các sản phẩm dược phẩm vật lý được cá nhân hóa như chân tay giả, cấy ghép và mặt nạ phòng độc. In 3D cũng đã được áp dụng để sản xuất nhanh chóng các loại thuốc tùy chỉnh, có thể in các viên thuốc có hình dạng chứa các loại thuốc mong muốn để tăng cường tính linh hoạt của liều và kiểu phóng thích.

FDA đã phê duyệt thuốc động kinh spritam vào năm 2015, được sản xuất hoàn toàn thông qua các phương pháp in 3D từng lớp cho phép thuốc bị phá vỡ và được hấp thụ rất nhanh khi uống so với viên nén ép truyền thống. Các tá dược chính của viên nén in là các phân tử chuỗi dài ăn được như polyethylene glycol, rượu polyvinyl hoặc đường mannose, trong đó có thể trộn thành phần thuốc hoạt tính mong muốn.

Thời gian quay vòng nhanh chóng của in 3D hàng loạt so với việc thiết lập một cơ sở chuyên dụng có thể có các ứng dụng lâm sàng cụ thể trong phát triển và nghiên cứu thuốc sớm cũng như trong các tình huống độc đáo và phản ứng đầu tiên, với những lợi thế rõ ràng đối với y học cá nhân hóa. Thật không may, phương pháp đùn nóng được sử dụng để xếp lớp vật liệu in 3D có thể gây hại cho nhiều hợp chất thuốc và nhiều thách thức kỹ thuật khác vẫn cần được giải quyết.

Tuy nhiên, công nghệ này vẫn còn ở giai đoạn sơ khai và có thể sẽ trở nên phổ biến ở tất cả các giai đoạn sản xuất và phân phối thuốc. In sinh học 3D của nuôi cấy mô và các cơ quan cũng đã trở nên khả thi trong những năm gần đây bằng cách đặt các tế bào lên nhau trong một loại mực sinh học ma trận ngoại bào liên kết, mặc dù nó vẫn còn trong giai đoạn nghiên cứu dự kiến ban đầu. Giống như việc in thuốc theo yêu cầu, việc sản xuất theo yêu cầu các mẫu mô giống hệt bệnh nhân về mặt di truyền để xét nghiệm hoặc cấy ghép có thể trở thành hiện thực trong tương lai gần.

Sản xuất được cá nhân hóa

Sản xuất hàng loạt thuốc quy mô lớn trái ngược với khái niệm y học cá nhân hóa, trong đó các kỹ thuật sản xuất như in 3D và sản xuất liên tục ngắn hạn có thể là lý tưởng. Như đã thảo luận, việc chỉ định liều lượng, hỗn hợp thuốc, hồ sơ phóng thích và các thông số vật lý khác của thuốc là có thể sử dụng in 3D, nhưng y học cá nhân hóa mở rộng đến các mục tiêu gen đặc hiệu cao và liệu pháp dựa trên DNA.

Đối với các loại thuốc đã có sẵn này, các công ty dược phẩm sử dụng nền tảng “máy cắt bánh quy”, từ đó họ có thể thực hiện các điều chỉnh được cá nhân hóa theo yêu cầu trong các quy trình lô nhỏ. Tuy nhiên, việc sản xuất các loại thuốc này hiện đang tốn nhiều công sức và chi phí. Do đó, việc tích hợp tự động hóa và sản xuất liên tục vào y học cá nhân hóa là bắt buộc.

Điều này có thể báo hiệu một sự thay đổi trong cách sản xuất thuốc trong tương lai khi tài sản trí tuệ thuộc về các công ty dược phẩm lớn nhất không được cấp bằng sáng chế và việc vận hành các cơ sở sản xuất thuốc cá nhân hóa nhỏ hơn trở nên có lợi hơn.

Michael Greenwood, M.Sc., Dịch: BS Lê Đình Sáng

TÀI LIỆU THAM KHẢO

• Domokos et al. (2021) Integrated Continuous Pharmaceutical Technologies—A Review. Accounts of chemical research, 25(4).
  https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.0c00504
• Trenfield et al. (2018) 3D Printing Pharmaceuticals: Drug Development to Frontline Care. Trends in pharmacological sciences, 39(5).
  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614718300440?casa_token=MI-gOeCnJxsAAAAA:nRl6RGbqRiDUgL8dXoZXIZfFVg1ob0MEAbxuIs_tYbiML0TrJuMR-GntLubA_yQDoxbvkULgWHg#bib0220
• Govender et al. (2020) Therapy for the individual: Towards patient integration into the manufacturing and provision of pharmaceuticals. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 149.
  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0939641120300047?casa_token=zKdmNH8h-AkAAAAA:nuZ9ZwaNLOYuM4hWpl4AC_T7BI-7AAImzBMTVA0miQ9wJoxs4UwsC2iOnze11qZcHvCB1C_kp54