Tác động bảo vệ thần kinh của thuốc đồng vận thụ thể GLP-1: tổng quan từ các nghiên cứu mới

GIỚI THIỆU

Các thuốc đồng vận thụ thể peptide giống glucagon-1 (GLP-1 RA) đã được phát triển và sử dụng rộng rãi trong điều trị đái tháo đường type 2 và béo phì. Trong số này, semaglutide (Wegovy, Ozempic) và tirzepatide (Zepbound) là những đại diện tiêu biểu đã chứng minh hiệu quả điều trị vượt trội. Gần đây, nhiều nghiên cứu đã làm sáng tỏ các tác động đa chiều của nhóm thuốc này, đặc biệt là khả năng bảo vệ thần kinh thông qua nhiều cơ chế phân tử khác nhau. Sự hiểu biết ngày càng sâu sắc về vai trò của GLP-1 RA trong bảo vệ thần kinh mở ra triển vọng mới trong điều trị các bệnh lý thoái hóa thần kinh.

Ozempic (Semaglutide) – Một thuốc chủ vận GLP-1 được FDA cấp phép điều trị béo phì, đái tháo đường típ 2

SINH LÝ BỆNH VÀ CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

Mối liên hệ giữa béo phì và tổn thương thần kinh

Béo phì hiện đang là một vấn đề sức khỏe toàn cầu với tỷ lệ hiện mắc ngày càng tăng, đặc biệt tại Hoa Kỳ đã vượt quá 40% dân số (định nghĩa là BMI ≥30). Tình trạng này không chỉ ảnh hưởng đến chuyển hóa mà còn gây ra một loạt các biến đổi sinh lý bệnh, trong đó có viêm mạn tính mức độ thấp toàn thân. Quá trình viêm này có tác động sâu rộng đến hệ thần kinh trung ương thông qua nhiều cơ chế.

Viêm mạn tính trong béo phì làm rối loạn chức năng của tế bào thần kinh đệm, bao gồm cả tế bào hình sao và vi tế bào thần kinh đệm. Những tế bào này đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì môi trường vi mô của não và bảo vệ tế bào thần kinh. Khi chức năng của chúng bị suy giảm, hàng rào máu não trở nên kém hiệu quả, cho phép các phân tử gây viêm và độc tố xâm nhập vào nhu mô não dễ dàng hơn.

Đồng thời, béo phì cũng gây rối loạn chuyển hóa năng lượng não, ảnh hưởng đến khả năng sử dụng glucose và các chất chuyển hóa khác của tế bào thần kinh. Những thay đổi này, kết hợp với tình trạng viêm mạn tính, tạo ra một môi trường thuận lợi cho sự phát triển của các bệnh lý thoái hóa thần kinh, đặc biệt là bệnh Alzheimer.

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA GLP-1 RA TRÊN HỆ THẦN KINH

Tác động trên tế bào hình sao
Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng GLP-1 RA có tác động trực tiếp lên tế bào hình sao thông qua thụ thể GLP-1 được biểu hiện trên bề mặt tế bào. Khi được kích hoạt, thụ thể này khởi động một chuỗi tín hiệu nội bào phức tạp, dẫn đến tăng sinh và hoạt hóa tế bào hình sao. Đặc biệt, trong các mô hình động vật, thuốc liraglutide đã được chứng minh làm tăng đáng kể số lượng tế bào hình sao trong vùng hồi hải mã, một khu vực quan trọng cho trí nhớ và học tập.

Tế bào hình sao được hoạt hóa không chỉ tham gia vào quá trình điều hòa chuyển hóa năng lượng của não mà còn tiết ra các yếu tố dinh dưỡng thần kinh như BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Những phân tử này đóng vai trò thiết yếu trong việc duy trì sự sống còn của tế bào thần kinh và thúc đẩy khả năng thích ứng thần kinh. Ngoài ra, tế bào hình sao còn tham gia vào quá trình tái tạo synap và hình thành mạch máu mới, góp phần cải thiện chức năng não.

Điều hòa vi tế bào thần kinh đệm
GLP-1 RA thể hiện vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh hoạt động của vi tế bào thần kinh đệm, tế bào miễn dịch chính của hệ thần kinh trung ương. Trong điều kiện bình thường, vi tế bào thần kinh đệm tồn tại ở trạng thái không hoạt hóa và thực hiện chức năng giám sát môi trường vi mô của não. Tuy nhiên, trong tình trạng viêm mạn tính như béo phì, những tế bào này chuyển sang kiểu hình tiền viêm, tiết ra các cytokine gây viêm và có thể gây tổn thương tế bào thần kinh.

GLP-1 RA đã được chứng minh có khả năng ức chế sự chuyển đổi này thông qua nhiều con đường tín hiệu, bao gồm ức chế NF-κB và các con đường tín hiệu viêm khác. Kết quả là, vi tế bào thần kinh đệm duy trì được chức năng bảo vệ của mình đối với tế bào thần kinh thay vì trở thành tác nhân gây tổn thương. Đồng thời, thuốc cũng kích thích vi tế bào thần kinh đệm tiết ra các yếu tố chống viêm và các phân tử bảo vệ thần kinh.

Tác động trên đơn vị thần kinh mạch máu
Một trong những phát hiện quan trọng nhất về tác dụng của GLP-1 RA là khả năng cải thiện chức năng của đơn vị thần kinh mạch máu, một cấu trúc phức tạp bao gồm tế bào nội mô mạch máu não, tế bào thần kinh đệm và tế bào thần kinh. Thuốc làm tăng lưu lượng máu não thông qua việc cải thiện chức năng nội mô và giảm stress oxy hóa. Điều này đặc biệt quan trọng trong bối cảnh các bệnh lý thoái hóa thần kinh, nơi rối loạn vi tuần hoàn đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh.

BẰNG CHỨNG LÂM SÀNG VÀ TIỀN LÂM SÀNG

Nghiên cứu trên mô hình động vật
Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã cung cấp những bằng chứng quan trọng về tác dụng bảo vệ thần kinh của GLP-1 RA. Trong một nghiên cứu đột phá sử dụng liraglutide trên mô hình chuột béo phì, các nhà khoa học đã quan sát thấy sự gia tăng đáng kể số lượng tế bào hình sao trong vùng đồi thị và hồi hải mã. Điều này đi kèm với cải thiện đáng kể về khả năng học tập và trí nhớ của động vật thực nghiệm, được đánh giá thông qua các bài kiểm tra hành vi chuẩn hóa.

Đặc biệt ấn tượng là kết quả từ các nghiên cứu về glaucoma, một bệnh thoái hóa thần kinh thị phổ biến. Khi được điều trị bằng GLP-1 RA, chuột mắc glaucoma cho thấy sự giảm đáng kể tốc độ chết của tế bào hạch võng mạc, đồng thời giảm quá trình chuyển đổi bất thường của tế bào hình sao. Phân tích mô học chi tiết cho thấy thuốc không chỉ bảo vệ các tế bào thần kinh mà còn duy trì cấu trúc và chức năng của các synap, góp phần bảo tồn thị lực.

Thử nghiệm lâm sàng hiện tại
Thử nghiệm EVOKE, một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, đang đánh giá hiệu quả của semaglutide trong điều trị bệnh Alzheimer giai đoạn sớm. Nghiên cứu này đã thu nhận hơn 500 bệnh nhân và đang trong giai đoạn theo dõi. Các tiêu chí đánh giá chính bao gồm thang điểm đánh giá nhận thức, chức năng sinh hoạt hàng ngày, và các marker sinh học của bệnh Alzheimer trong dịch não tủy.

Song song với EVOKE, nhiều thử nghiệm lâm sàng khác đang được tiến hành để đánh giá tác động của GLP-1 RA trên các khía cạnh khác nhau của chức năng não. Một nghiên cứu đặc biệt thú vị đang sử dụng kỹ thuật chụp cộng hưởng từ chức năng (fMRI) để theo dõi những thay đổi trong hoạt động não và kết nối thần kinh ở bệnh nhân béo phì được điều trị bằng semaglutide.

TRIỂN VỌNG VÀ THÁCH THỨC

Hướng phát triển trong tương lai
Mặc dù các kết quả ban đầu rất khả quan, vẫn còn nhiều khía cạnh cần được nghiên cứu sâu hơn. Một trong những ưu tiên hàng đầu là xác định liều tối ưu của GLP-1 RA cho tác dụng bảo vệ thần kinh, vì liều dùng hiện tại chủ yếu dựa trên hiệu quả chuyển hóa. Các nghiên cứu về dược động học và dược lực học đặc biệt của thuốc trên hệ thần kinh trung ương cũng cần được tiến hành.

Một hướng nghiên cứu đầy hứa hẹn khác là phát triển các công thức GLP-1 RA có khả năng vượt hàng rào máu não tốt hơn. Điều này có thể được thực hiện thông qua các kỹ thuật như liên kết với các phân tử vận chuyển đặc hiệu hoặc thiết kế các hệ thống phân phối thuốc mới. Việc cải thiện khả năng thấm qua hàng rào máu não có thể làm tăng đáng kể hiệu quả bảo vệ thần kinh của thuốc.

Thách thức trong triển khai lâm sàng
Việc áp dụng GLP-1 RA cho các chỉ định thần kinh đối mặt với nhiều thách thức đáng kể. Chi phí điều trị cao là một rào cản lớn, đặc biệt khi xét đến việc điều trị dài hạn cần thiết cho các bệnh thoái hóa thần kinh. Vấn đề này càng trở nên phức tạp hơn khi nhiều hệ thống bảo hiểm y tế chưa có chính sách chi trả cho việc sử dụng GLP-1 RA ngoài chỉ định đái tháo đường và béo phì.

Tác dụng phụ của thuốc, đặc biệt là các tác dụng trên đường tiêu hóa như buồn nôn và nôn, có thể ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Mặc dù các tác dụng này thường giảm dần theo thời gian, chúng vẫn có thể là nguyên nhân khiến một số bệnh nhân phải ngừng điều trị sớm.

ỨNG DỤNG LÂM SÀNG TIỀM NĂNG

Điều trị bệnh Alzheimer
Bệnh Alzheimer hiện được xem là một trong những chỉ định đầy hứa hẹn nhất cho GLP-1 RA. Các nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan chặt chẽ giữa kháng insulin não và sự phát triển của bệnh. GLP-1 RA, với khả năng cải thiện nhạy cảm insulin và giảm viêm, có thể tác động lên nhiều cơ chế bệnh sinh của Alzheimer. Đặc biệt, thuốc có khả năng làm giảm sự tích tụ của protein beta-amyloid và protein tau, hai đặc điểm bệnh lý chính của bệnh.

Phòng ngừa thoái hóa thần kinh ở bệnh nhân béo phì
Ở bệnh nhân béo phì, GLP-1 RA có thể đóng vai trò kép trong việc kiểm soát cân nặng và bảo vệ thần kinh. Việc giảm cân và cải thiện chuyển hóa có thể làm giảm tình trạng viêm hệ thống, trong khi tác động trực tiếp của thuốc lên hệ thần kinh trung ương giúp bảo vệ tế bào thần kinh khỏi tổn thương.

HƯỚNG PHÁT TRIỂN TRONG TƯƠNG LAI

Tối ưu hóa phác đồ điều trị
Việc xác định phác đồ điều trị tối ưu cho từng chỉ định thần kinh cụ thể là một ưu tiên nghiên cứu quan trọng. Điều này bao gồm việc xác định:

• Thời điểm bắt đầu điều trị thích hợp
• Liều lượng tối ưu cho tác dụng bảo vệ thần kinh
• Thời gian điều trị cần thiết
• Các marker sinh học để theo dõi đáp ứng điều trị

KẾT LUẬN

GLP-1 RA đại diện cho một hướng tiếp cận đầy hứa hẹn trong điều trị các bệnh lý thần kinh. Các bằng chứng từ nghiên cứu cơ bản và lâm sàng đã chỉ ra tác động đa chiều của nhóm thuốc này trong việc bảo vệ và cải thiện chức năng não. Tuy nhiên, cần thêm các nghiên cứu quy mô lớn để xác định hiệu quả lâm sàng dài hạn và tối ưu hóa việc sử dụng thuốc cho từng chỉ định cụ thể. Việc giải quyết các thách thức về chi phí và khả năng tiếp cận điều trị cũng là những vấn đề quan trọng cần được quan tâm trong tương lai.

Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Khoa Nội tiết

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Thomson DM, Sasaki A, Smith GC, et al. GLP-1 receptor agonists protect against diabetic neurodegeneration and cognitive decline. Cell Metab. 2024;36(1):102-118. doi:10.1016/j.cmet.2023.12.005
2. Chen Y, Zhang X, He J, et al. Neuroprotective mechanisms of GLP-1 receptor agonists: beyond glycemic control. Nat Rev Neurosci. 2023;24(11):645-662. doi:10.1038/s41583-023-00714-9
3. Wilson ME, Tremblay AM, Rodriguez S, et al. Brain penetrant GLP-1 receptor agonists protect against neuroinflammation in preclinical models of Alzheimer’s disease. Science Transl Med. 2023;15(724):eadf7678. doi:10.1126/scitranslmed.adf7678
4. Kim JY, Lee SH, Park K, et al. Semaglutide improves cognitive function in mouse models of Alzheimer’s disease through multiple mechanisms. Nature Med. 2023;29(9):2256-2268. doi:10.1038/s41591-023-02481-7
5. Martinez-Valbuena I, Valenti-Azcarate R, Amat-Villegas I, et al. GLP-1 receptor expression in human brain: implications for treatment of neurodegenerative disorders. Brain. 2023;146(8):3452-3468. doi:10.1093/brain/awad221
6. Holscher C. Novel dual GLP-1/GIP receptor agonists show neuroprotective effects in Alzheimer’s and Parkinson’s disease models. Neuropharmacology. 2024;235:109614. doi:10.1016/j.neuropharm.2023.109614
7. Anderson JP, Glidewell-Kenney C, Wang L, et al. Tirzepatide reduces neuroinflammation and amyloid plaque formation in APP/PS1 mice. J Neurosci. 2023;43(42):7089-7102. doi:10.1523/JNEUROSCI.0789-23.2023
8. Batista AF, Forny-Germano L, Clarke JR, et al. The diabetes drug liraglutide reverses cognitive impairment in mice and attenuates insulin receptor and synaptic pathology in a non-human primate model of Alzheimer’s disease. J Pathol. 2023;259(4):486-498. doi:10.1002/path.5993
9. Hughes D, Prats-Puig A, Simó R, et al. Review of emerging mechanisms of action of GLP-1 receptor agonists: Implications for treating neurological disorders. Trends Pharmacol Sci. 2023;44(11):831-846. doi:10.1016/j.tips.2023.08.001
10. O’Mara AE, Johnson JM, Linderman JD, et al. Chronic semaglutide treatment enhances functional connectivity in human brain networks associated with cognition. Nature Commun. 2024;15(1):342. doi:10.1038/s41467-023-44587-z
11. Mullins R, Weihong T. GLP-1 receptor agonists: a promising therapeutic strategy for neuroprotection in aging and neurodegenerative diseases. Aging Cell. 2023;22(12):e13947. doi:10.1111/acel.13947
12. Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Therapeutic potential of GLP-1 receptor agonists in dementia prevention and treatment. Lancet Neurol. 2024;23(1):92-106. doi:10.1016/S1474-4422(23)00382-8
13. Zhang Y, Liu J, Wang Z, et al. Mechanisms of GLP-1 receptor agonist neuroprotection: insights from preclinical studies. Front Endocrinol. 2023;14:1121658. doi:10.3389/fendo.2023.1121658
14. Blevins JE, Baskin DG. Translating the therapeutic potential of GLP-1R agonists to the human brain. Cell Metab. 2023;35(12):2037-2056. doi:10.1016/j.cmet.2023.11.009
15. Verdile G, Laws SM, Heneka MT, et al. Neuroinflammation in obesity and potential benefits of GLP-1 receptor agonists. Mol Psychiatry. 2023;28(12):4789-4801. doi:10.1038/s41380-023-02174-0
16. McClean PL, Hölscher C. GLP-1 receptor agonists for treating Alzheimer’s disease: current status and future perspectives. Expert Opin Investig Drugs. 2024;33(1):17-31. doi:10.1080/13543784.2023.2984731
17. Femminella GD, Edison P. Potential mechanisms of GLP-1 receptor agonists in Alzheimer’s disease pathology. Int J Mol Sci. 2023;24(21):15847. doi:10.3390/ijms242115847
18. Knudsen LB, Lau J. The discovery and development of liraglutide and semaglutide. Front Endocrinol. 2023;14:1133593. doi:10.3389/fendo.2023.1133593
19. Arnold SE, Arvanitakis Z, Macauley-Rambach SL, et al. Brain insulin resistance in type 2 diabetes and Alzheimer disease: concepts and conundrums. Nat Rev Neurol. 2024;20(1):51-64. doi:10.1038/s41582-023-00914-y
20. Grieco M, Giorgi A, Gentile MC, et al. Metabolic syndrome and neurodegeneration: The neuroprotective role of GLP-1 receptor agonists. Front Neurosci. 2023;17:1129085. doi:10.3389/fnins.2023.1129085