Viêm xương khớp (OA) là một trong những bệnh khớp phổ biến nhất và hiện tại không có chiến lược phòng ngừa hiệu quả. Nguyên nhân là do sụn khớp bị phá vỡ, gây đau và viêm khớp và cuối cùng gây hạn chế vận động.

Gần đây, một nghiên cứu mới trên tạp chí Nature đã mô tả Nav1.7 như một phân tử điều hòa quan trọng trong tế bào sụn và báo cáo hiệu quả của việc phong tỏa Nav1.7 trong việc giảm đau và làm chậm sự tiến triển của viêm khớp.

Giới thiệu

Viêm khớp được đặc trưng bởi sự thoái hóa sụn với sự mất đi chất nền ngoại bào cho phép khớp bị đè ép mà không bị tổn thương. Các tế bào sụn trong viêm khớp cho thấy nhiều thay đổi trong quá trình chuyển hoá của chúng. Những điều này xảy ra như một phần của phản ứng của tế bào sụn đối với cả các kích thích sinh hóa cơ học bên ngoài và bên trong.

Tế bào sụn cũng tạo ra nhiều phân tử gây viêm và thoái hóa khiến sụn bị phá vỡ trong viêm khớp. Bất chấp mức độ hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của viêm khớp, người ta biết rất ít về cách ngăn chặn hoặc điều chỉnh diễn biến của bệnh và cách thức hoạt động của nó ở cấp độ phân tử.

Các kênh ion trong tế bào sụn rất đa dạng và cần thiết cho nhiều quá trình góp phần vào vai trò sinh lý của chúng. Do đó, trong viêm xương khớp, các kênh này được thể hiện ở các mức độ thay đổi. Ngược lại, khi các kênh ion cảm giác cơ học bị xóa khỏi tế bào sụn, tỷ lệ viêm khớp liên quan đến tuổi tác sẽ giảm.

Đau là một dấu hiệu quan trọng của viêm khớp, chủ yếu là do các tín hiệu được tạo ra bởi các tế bào thần kinh cảm giác ngoại biên được tìm thấy rất nhiều ở màng hoạt dịch khớp và xương dưới sụn. Chúng được biết là có các kênh natri kiểm soát điện áp (VGSC) trong các mảng độc nhất, được biểu thị dưới dạng Nav1.1-1.9.

VGSC chủ yếu được tìm thấy trên các tế bào dễ bị kích thích như tế bào thần kinh nhưng cũng có trên các tế bào thần kinh đệm, đại thực bào và tế bào ác tính. Cơn đau trong viêm khớp có thể là do sự phát triển của các mạch máu mới và rễ thần kinh cảm giác vào mô khớp. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng các tế bào sụn có VGSC, nhưng chưa có nhiều thông tin về chức năng hoặc sự điều hòa của chúng hoặc cách chúng góp phần gây ra các triệu chứng và tiến triển của viêm khớp.

Biểu hiện của chúng được mã hóa thông qua gen SCN1A-SCN11A . Trong số này, Nav1.7-1.9 được tìm thấy chủ yếu ở các tế bào thần kinh cảm giác ngoại biên trong tập hợp dây thần kinh cảm giác gần tủy sống, được gọi là hạch rễ lưng (DRG). Chúng tham gia vào việc tạo ra và truyền các xung động đau trong các con đường ngoại vi.

Hơn nữa, khi biểu hiện của Nav1.8 trên DRG giảm đi, cơn đau liên quan đến viêm khớp cũng giảm đi. Ngoài ra, Nav1.7 đã được chỉ ra là chìa khóa để truyền tín hiệu đau, đồng thời thao tác di truyền và dược lý đã xác nhận vai trò này, khiến nó trở thành mục tiêu tiềm năng để điều trị giảm đau.

Nghiên cứu hiện tại tập trung vào phân tích trình tự RNA để khám phá xem liệu Nav1.7 biểu hiện trên tế bào sụn có liên quan đến những thay đổi liên quan đến viêm khớp hay không.

Nghiên cứu đã cho thấy điều gì?

Kết quả cho thấy Nav1.7 là một VGSC được biểu hiện trong tế bào sụn và tế bào thần kinh DRG ở bệnh nhân viêm khớp.

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các kênh Nav1.7 chức năng được biểu hiện trên các tế bào sụn người trong bệnh viêm khớp với mật độ 0,1 đến 0,15 kênh trên mỗi μm2 và 350 đến 525 kênh trên mỗi tế bào. Chúng chịu trách nhiệm cho hơn 60% dòng ion natri trong các tế bào này trong viêm khớp. Các kênh tương tự cũng được thể hiện trên tế bào thần kinh DRG.

Trong các mô hình chuột, họ phát hiện ra rằng khi sự biểu hiện của các kênh này ở cấp độ DRG bị ức chế do xóa gen, cơn đau liên quan đến viêm khớp đã giảm, nhưng sự tiến triển của viêm khớp vẫn tiếp tục không suy giảm.

Ngược lại, sự biểu hiện của Nav1.7 trong tế bào sụn viêm khớp được phát hiện là yếu tố điều chỉnh sự tiến triển của viêm khớp. Sự ức chế biểu hiện của chúng trong các tế bào này làm tăng con đường đồng hóa và giảm hoạt động dị hóa.

Ở chuột, điều này dẫn đến các tính năng viêm khớp được cải thiện. Có sự giảm hình thành gai xương hoặc gai xương, ít mất sụn hơn, giảm độ dày của xương dưới sụn, giảm đau và viêm màng hoạt dịch so với chuột có biểu hiện Nav1.7 nguyên vẹn.

Khi các kênh natri bị chặn, có chọn lọc hoặc hoàn toàn, bởi các tác nhân dược lý, thì sự phong tỏa của Nav1.7 đã dẫn đến giảm đáng kể tổn thương khớp và bảo tồn cấu trúc khớp. Tương tự, các con vật có ít triệu chứng hành vi đau đớn liên quan đến viêm khớp hơn.

Điều quan trọng là carbamazepine, một loại thuốc được sử dụng phổ biến trên lâm sàng đã được FDA chấp thuận, có hiệu quả trong việc phong tỏa Nav1.7.

Nhìn chung, sự phong tỏa Nav1.7 ngăn ngừa sự phá hủy tế bào sụn trong môi trường viêm nhưng cho phép quá trình đồng hóa bình thường diễn ra. Phát hiện này đã được xác lập trên mô hình động vật cũng như trên tế bào sụn nguyên phát ở người của bệnh nhân viêm khớp.

Khám phá sâu hơn cho thấy rằng sự phong tỏa Nav1.7 điều chỉnh các đường truyền tín hiệu ion canxi trong tế bào sụn. Điều này dẫn đến sự thay đổi sự bài tiết protein và các phân tử hoạt tính sinh học khác, như HSP (protein sốc nhiệt) 70 và midkine, bởi tế bào sụn. Kết quả là chất lượng sụn được cải thiện và giảm sự phá hủy, làm chậm sự tiến triển của viêm khớp và giảm đau.

Ý nghĩa của nghiên cứu là gì?

“Việc xác định Nav1.7 như một kênh liên quan đến viêm khớp được biểu hiện bằng tế bào sụn mới đã phát hiện ra mục tiêu kép để phát triển phương pháp điều trị giảm đau không dùng opioid và điều chỉnh bệnh cho bệnh viêm khớp.”

Những phát hiện này bổ sung vào các nghiên cứu trước đây cho thấy vai trò quan trọng của VGSC trong các tế bào không bị kích thích, trong đó chúng tham gia vào một số chức năng liên quan đến chức năng và hoạt động nội tại của tế bào. Chúng bao gồm quá trình thực bào, sự vận động của tế bào và giải phóng các cytokine.

Nghiên cứu trước đây đã tìm ra dòng natri trong tế bào sụn, hiện nay đã được chứng minh là phần lớn do Nav1.7 gây ra. Các kênh này điều chỉnh quá trình chuyển hóa tế bào sụn thông qua hồ sơ phân tử được tiết ra.

Trong khi Nav1.7 trên tế bào sụn đóng vai trò quan trọng trong sinh học tế bào sụn, dẫn đến sự phá hủy sụn và cơn đau ở bệnh viêm khớp, thì các kênh này trên tế bào thần kinh DRG lại có liên quan đến cảm giác đau ở bệnh viêm khớp.

Sự phong tỏa Nav1.7 có thể giúp các tế bào sụn điều chỉnh hoạt động đồng hóa và dị hóa của chúng phối hợp với môi trường địa phương, cho dù chúng có biểu hiện các VGSC này hay không. Điều này cho thấy vai trò cận tiết cũng như tự tiết của chúng. Hiệu quả của carbamazepine trong việc ngăn ngừa sự phá hủy sụn ở mô hình động vật bị viêm khớp cho thấy rằng nó có thể được tái sử dụng để điều trị viêm khớp ở người, đang chờ xác nhận thêm.

Bs. Lê Đình Sáng (Dịch)

TẠP CHÍ NGUỒN:

Fu, W., Vasylyev, D., Bi, Y. et al. Nav1.7 as a chondrocyte regulator and therapeutic target for osteoarthritis. Nature (2024). doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06888-7