CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Peptit 1 giống glucagon (GLP-1) được tạo ra từ gen proglucagon trong tế bào L của ruột non và được tiết ra để đáp ứng với các chất dinh dưỡng (hình 1) [1]. GLP-1 phát huy tác dụng chính bằng cách kích thích giải phóng insulin phụ thuộc vào glucose từ các tiểu đảo tuyến tụy [2]. Nó cũng được chứng minh là làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày [3] và ức chế giải phóng glucagon không thích hợp sau bữa ăn (bảng 1) [1,4]. Các liệu pháp dựa trên GLP-1, bao gồm cả các chất ức chế DPP-4, thường không gây hạ đường huyết trừ khi kết hợp với các liệu pháp có thể gây hạ đường huyết [5]. GLP-1 được coi là một incretin và là một trong số họ các hormone đường ruột sản sinh tự nhiên, được giải phóng trong quá trình tiêu hoá thức ăn, nhưng không được tiết ra cùng với carbohydrate được cung cấp qua đường tĩnh mạch, và kích thích sự tổng hợp và bài tiết insulin. 

HÌNH 1. Ở những người khỏe mạnh, (1) ăn thức ăn dẫn đến (2) giải phóng peptit đường tiêu hóa (GLP-1 và GIP) cũng như (3) kích thích tố tế bào beta tuyến tụy (insulin và amylin). Đặc biệt, GLP-1 và amylin có tác dụng ức chế (4) làm rỗng dạ dày, (5) giải phóng glucagon và (6) cảm giác thèm ăn. (7) Sau khi hấp thụ thức ăn, GLP-1 và GIP thúc đẩy bài tiết insulin, còn được gọi là hiệu ứng incretin. Trong bệnh tiểu đường, các bước này bị gián đoạn.

Thuốc ức chế DPP-4 là một nhóm thuốc tiểu đường uống có tác dụng ức chế enzym DPP-4 [6]. DPP-4 là một loại enzym phổ biến được biểu hiện trên bề mặt của hầu hết các loại tế bào, nó vô hiệu hóa nhiều loại peptit hoạt tính sinh học khác, bao gồm polypeptit hướng insulin phụ thuộc vào glucose (GIP) và GLP-1; do đó, sự ức chế của nó có thể ảnh hưởng đến sự điều hòa glucose thông qua nhiều tác động. Tuy nhiên, chất ức chế DPP-4 có ảnh hưởng khiêm tốn đến mức độ và hoạt tính GLP-1 so với việc cho chất chủ vận thụ thể GLP-1.

LỰA CHỌN BỆNH NHÂN
Thuốc ức chế DPP-4 không được coi là liệu pháp đầu tay (first choice) cho phần lớn bệnh nhân tiểu đường loại 2. Điều trị ban đầu ở hầu hết bệnh nhân tiểu đường loại 2 nên bắt đầu bằng chế độ ăn kiêng, giảm cân, tập thể dục và metformin (trong trường hợp không có chống chỉ định). Thuốc ức chế DPP-4 có thể được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu ở những bệnh nhân không dung nạp hoặc có chống chỉ định với metformin, chẳng hạn như bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, đặc biệt là những người có nguy cơ cao bị hạ đường huyết. Thuốc ức chế DPP-4 có thể được coi là liệu pháp bổ sung cho những bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ với metformin, thiazolidinedione hoặc sulfonylurea. 

Không có đầy đủ dữ liệu để hỗ trợ việc sử dụng chất ức chế DPP-4 kết hợp với insulin bữa ăn. Điều trị kết hợp với chất chủ vận thụ thể GLP-1 và chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) không mang lại tác dụng hạ glucose cộng thêm, và do đó, nên tránh kết hợp.

LỰA CHỌN THUỐC ỨC CHẾ DPP-4
Sitagliptin, saxagliptin, linagliptin và alogliptin là các chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) có sẵn để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 ở Hoa Kỳ và nhiều quốc gia khác. Vildagliptin có sẵn ở một số quốc gia nhưng không có ở Hoa Kỳ. Trong số các chất ức chế DPP-4, ưu tiên của bệnh nhân và phạm vi chi trả là những cân nhắc để lựa chọn một tác nhân cụ thể. Nếu chất ức chế DPP-4 sẽ được sử dụng cho những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính (tốc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] <30 mL/phút/1,73 m2), chúng tôi thích linagliptin hơn vì nó được thải trừ chủ yếu qua hệ thống gan ruột. (Xem ‘Sử dụng trong bệnh thận mãn tính’ bên dưới.)

Hiệu quả kiểm soát đường huyết

Các chất ức chế DPP-4 dường như có hiệu quả đường huyết tương tự nhau [7]. Chúng dẫn đến sự cải thiện khiêm tốn trong hemoglobin glycated (HbA1C). Tuy nhiên, có rất ít thử nghiệm đối đầu và không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng về độ an toàn, tỷ lệ tử vong, biến chứng tiểu đường hoặc chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe trong thời gian dài (hơn ba năm). Trong một thử nghiệm kéo dài 18 tuần giữa saxagliptin (5 mg) so với sitagliptin (100 mg) trên 800 bệnh nhân được kiểm soát không đầy đủ về liều ổn định của metformin, có mức giảm A1C tương tự (-0,52 so với -0,62 điểm phần trăm) [8]. Ngoài ra, kết quả từ phân tích tổng hợp các nghiên cứu so sánh sitagliptin với giả dược hoặc vildagliptin với giả dược cho thấy hiệu quả tương tự (sự khác biệt trung bình có trọng số ở các giá trị A1C là -0,74 và -0,73 phần trăm, 95% CI -0,84 đến -0,63 và -0,94 đến -0,52, đối với sitagliptin và vildagliptin tương ứng so với giả dược) [9]. Một phân tích tổng hợp thứ hai về các thử nghiệm sitagliptin và vildagliptin đã báo cáo những phát hiện tương tự [10].

Ảnh hưởng đến tim mạch

Thuốc ức chế DPP-4 nói chung không làm giảm hoặc không làm tăng các biến cố tim mạch (hoặc sự phát triển hoặc tiến triển của bệnh thận) [11-17]. Mặc dù những dữ liệu này làm trấn an rằng dường như không có nguy cơ gia tăng các kết quả bất lợi của bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch khi sử dụng ngắn hạn các chất ức chế DPP-4 được sử dụng kết hợp với một thuốc uống khác, có thể làm tăng nguy cơ suy tim với chất ức chế DPP-4 cụ thể. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã thêm cảnh báo về nguy cơ nhập viện vì suy tim trên nhãn của các loại thuốc điều trị tiểu đường loại 2 chứa saxagliptin và alogliptin [18]. FDA sau đó đã bổ sung các cảnh báo liên quan đến việc sử dụng tất cả các chất ức chế DPP-4 ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị suy tim [19,20]. Cần có các thử nghiệm lâm sàng dài hạn hơn để đánh giá chắc chắn tính an toàn trên tim mạch của các chất ức chế DPP-4.

Đáng lưu ý, các nghiên cứu tim mạch cho đến nay đã được thực hiện ở những quần thể có nguy cơ rất cao, có lẽ là để làm tăng tỷ lệ nguy hiểm đối với các biến cố bệnh tim mạch lớn (CVD) và hoàn thành các nghiên cứu trong một khoảng thời gian tương đối ngắn. Do đó, có rất ít dữ liệu về tính an toàn hoặc lợi ích giả định của CVD ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp hơn.

Trong các thử nghiệm với thời gian theo dõi trung bình từ 18 đến 36 tháng, các phát hiện sau đã được báo cáo:

● Trong thử nghiệm saxagliptin, 16.492 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và có tiền sử bệnh tim mạch hoặc nhiều yếu tố nguy cơ bệnh mạch máu được chỉ định ngẫu nhiên saxagliptin hoặc giả dược, ngoài các thuốc điều trị đái tháo đường khác (chủ yếu là metformin, sulfonylurea, insulin). Sau khi theo dõi trung bình hai năm, kết cục chính (điểm cuối tổng hợp của tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ do thiếu máu cục bộ không tử vong) xảy ra ở một tỷ lệ bệnh nhân tương tự (7,3 và 7,2% ở nhóm saxagliptin và giả dược, tương ứng ; tỷ lệ nguy cơ [HR] 1,00, KTC 95% 0,89-1,12) [11]. Nhiều bệnh nhân hơn đáng kể trong nhóm saxagliptin phải nhập viện vì suy tim (3,5 so với 2,8%; HR 1,27, KTC 95% 1,07-1,51). Các yếu tố nguy cơ đã biết đối với suy tim, bao gồm peptide lợi tiểu natri ban đầu, suy tim trước đó và bệnh thận mãn tính là những yếu tố nguy cơ dẫn đến nhập viện do suy tim [12].

● Trong thử nghiệm alogliptin được thiết kế tương tự, 5380 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và nhồi máu cơ tim cấp tính hoặc đau thắt ngực không ổn định cần nhập viện gần đây được chỉ định ngẫu nhiên dùng alogliptin hoặc giả dược, ngoài các thuốc điều trị tiểu đường khác (chủ yếu là metformin, sulfonylurea, insulin) [13 ]. Sau thời gian theo dõi trung bình 18 tháng, điểm kết thúc chính (tổng hợp tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong) xảy ra ở một tỷ lệ bệnh nhân tương tự (11,3 và 11,8% ở nhóm alogliptin và giả dược, tương ứng. ; HR 0,96, ranh giới trên của CI một phía 1,16). Trong một phân tích hậu kỳ về dữ liệu, số lượng bệnh nhân trong nhóm alogliptin nhập viện vì suy tim (3,9 so với 3,3% ở nhóm giả dược; HR 1,19, KTC 95% 0,90-1,58) [14,18].

● Trong thử nghiệm sitagliptin, 14.735 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh tim mạch đã được xác định (tiền sử bệnh động mạch vành lớn, bệnh mạch máu não thiếu máu cục bộ hoặc bệnh động mạch ngoại biên do xơ vữa động mạch) được chỉ định ngẫu nhiên để sử dụng sitagliptin hoặc giả dược, ngoài các thuốc điều trị tiểu đường khác (chủ yếu là metformin , sulfonylurea, insulin) [15]. Sau thời gian theo dõi trung bình 3 năm, kết cục tim mạch tổng hợp chính (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không do tử vong hoặc nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định) xảy ra ở một tỷ lệ tương tự bệnh nhân (11,4 và 11,6% ở nhóm sitagliptin và giả dược tương ứng; HR 0,98, KTC 95% 0,89-1,08). Không có sự khác biệt đáng kể trong bất kỳ thành phần riêng lẻ nào của điểm cuối tổng hợp. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ nhập viện vì suy tim (3,1% trong mỗi nhóm).

● Trong thử nghiệm linagliptin, 6991 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và có nguy cơ mắc bệnh thận và tim mạch cao được phân ngẫu nhiên dùng linagliptin hoặc giả dược, ngoài các thuốc điều trị đái tháo đường khác (chủ yếu là metformin, sulfonylurea, insulin) [16]. Sau thời gian theo dõi trung bình 2,2 năm, kết cục chính (lần đầu tiên xuất hiện trong tổng hợp tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong) xảy ra ở một tỷ lệ bệnh nhân tương tự (12,4 so với 12,1% đối với giả dược, HR 1,02, 95%. CI 0,89-1,17). Không có sự khác biệt về kết quả thận thứ phát (tổng hợp của bệnh thận giai đoạn cuối, tử vong do suy thận hoặc giảm liên tục ít nhất 40% eGFR so với ban đầu), xảy ra ở 9,4 và 8,8% bệnh nhân trong nhóm linagliptin và giả dược, tương ứng (HR 1,04, KTC 95% 0,89-1,22). Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ nhập viện vì suy tim (6,0 so với 6,5% với giả dược) [21].

Trong một thử nghiệm khác về kết quả tim mạch so sánh linagliptin với glimepiride ở 6042 bệnh nhân tiểu đường loại 2 và nguy cơ tim mạch cao (theo dõi trung bình 6,3 năm), sự xuất hiện của kết cục tổng hợp (lần đầu tiên tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong) tương tự ở hai nhóm (11,8 so với 12 phần trăm, HR 0,98, 95% CI 0,84-1,14) [17]. Nhập viện vì suy tim không có sự khác biệt giữa hai nhóm.

Ý nghĩa lâm sàng của phát hiện gia tăng nhập viện do suy tim trong các nghiên cứu về saxagliptin và alogliptin là không rõ ràng [22-26]. Một tổng quan có hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên và nghiên cứu quan sát kiểm tra mối liên quan giữa chất ức chế DPP-4 và kết quả suy tim (nguy cơ suy tim hoặc nhập viện vì suy tim) đã báo cáo những phát hiện sau [27]:

● Một phân tích tổng hợp của 38 thử nghiệm đã cung cấp bằng chứng chất lượng thấp về không có sự khác biệt đáng kể về nguy cơ suy tim giữa điều trị bằng thuốc ức chế DPP-4 và đối chứng (giả dược hoặc so sánh tích cực) (tỷ lệ biến cố 0,27 và 0,26 phần trăm). Các nghiên cứu quan sát cung cấp các ước tính hiệu quả tương tự như các thử nghiệm ngẫu nhiên nhưng bị giới hạn bởi tính không đồng nhất với sự thay đổi của các loại bệnh nhân (tức là có hoặc không có CVD) và các đối tượng so sánh.

● Phân tích tổng hợp năm thử nghiệm đã cung cấp bằng chứng chất lượng vừa phải về việc tăng nguy cơ nhập viện vì suy tim ở những người dùng thuốc ức chế DPP-4 so với giả dược (tỷ lệ biến cố 3,4 so với 3,0%; tỷ lệ chênh lệch [OR] 1,13, KTC 95% 1,00- 1.26). Các bệnh nhân trong các thử nghiệm này, được thiết kế đặc biệt để đánh giá tính an toàn trên tim mạch của thuốc ức chế DPP-4, có CVD hoặc nhiều yếu tố nguy cơ của CVD. Các nghiên cứu quan sát cung cấp các ước tính hiệu quả tương tự như các thử nghiệm ngẫu nhiên nhưng với bằng chứng chất lượng rất thấp. Trong các nghiên cứu quan sát, kết quả thay đổi tùy theo loại kiểm soát (so sánh tích cực hoặc giả dược).

Phân tích này cho thấy nguy cơ nhập viện suy tim tăng lên khi sử dụng thuốc ức chế DPP-4 ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 có bệnh tim mạch hiện có hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ mắc bệnh này. Không rõ liệu nguy cơ có cụ thể đối với một số chất ức chế DPP-4 hay không và liệu nó có mở rộng cho những bệnh nhân không có CVD hay không. FDA khuyến nghị ngưng dùng saxagliptin và alogliptin ở những bệnh nhân bị suy tim và theo dõi để xác định xem có cần điều trị thay thế cho bệnh tiểu đường hay không [28].

Các nghiên cứu hồi cứu dựa trên dân số với thời gian theo dõi từ 1 đến 3 năm không cho thấy nguy cơ nhập viện vì suy tim ở người dùng saxagliptin hoặc sitagliptin so với các thuốc khác (sulfonylureas, pioglitazone, insulin) [29,30]. Những nghiên cứu quan sát này có thể bổ sung, nhưng không thể thay thế, những phát hiện thuyết phục hơn của các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, vì thiết kế và phân tích nghiên cứu quan sát không thể giải quyết hoàn toàn các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn, chẳng hạn như mức độ kiểm soát đường huyết và các yếu tố không đo lường khác ảnh hưởng đến việc lựa chọn liệu pháp. Cơ chế nhân quả về mối liên hệ của các chất ức chế DPP-4 với bệnh suy tim vẫn chưa được thiết lập.

Tỷ lệ tử vong – Thuốc ức chế DPP-4 dường như không có bất kỳ ảnh hưởng nào đến tỷ lệ tử vong nói chung. Trong một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp 189 thử nghiệm, không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giữa bất kỳ loại thuốc incretin nào so với đối chứng [31]. Kết quả của phân tích tổng hợp có trọng số lớn bởi sáu thử nghiệm ngẫu nhiên lớn, trong đó 92% tổng số ca tử vong xảy ra. Trong một phân tích phân nhóm của các thử nghiệm về kết cục tim mạch DPP-4, không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giữa thuốc ức chế DPP-4 và giả dược (6,1 so với 6,0%, OR 1,02, KTC 95% 0,91-1,14) [31].

Sử dụng trong bệnh thận mãn tính – Sitagliptin, saxagliptin, alogliptin và vildagliptin cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính. Linagliptin được thải trừ chủ yếu qua hệ thống gan ruột, do đó không cần điều chỉnh liều. Mặc dù chất ức chế DPP-4 không được coi là liệu pháp ban đầu cho đa số bệnh nhân tiểu đường loại 2, chúng có thể được sử dụng như liệu pháp đơn trị liệu hoặc liệu pháp bổ sung ở những bệnh nhân tiểu đường loại 2 không dung nạp, có chống chỉ định hoặc những người bị không được kiểm soát bằng metformin hoặc các thuốc hạ đường huyết khác. Đặc biệt, linagliptin có thể là một lựa chọn tốt như là liệu pháp ban đầu ở bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính có nguy cơ hạ đường huyết. Các chất ức chế DPP-4 khác có thể được sử dụng trong trường hợp bệnh thận mãn tính với sự điều chỉnh liều lượng thích hợp. Creatinine huyết thanh nên được đo trước khi bắt đầu dùng thuốc ức chế DPP-4, và sau đó cứ ba đến sáu tháng một lần ở những bệnh nhân có eGFR ≤45 mL/phút/1,73 m2 và khoảng 6 đến 12 tháng một lần ở những người có eGFR> 45 mL/phút/1,73 m2.

Thuốc ức chế DPP-4 tỏ ra có hiệu quả ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính [32-36]. Như ví dụ:

● Trong một thử nghiệm kéo dài 54 tuần, 129 bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối cần lọc máu được chỉ định ngẫu nhiên sitagliptin (giảm liều) hoặc glipizide, thay cho các thuốc hạ đường uống thông thường của họ [32]. Không có sự khác biệt đáng kể trong việc giảm A1C (-0,72 so với -0,87 điểm phần trăm) hoặc tỷ lệ hạ đường huyết có triệu chứng (6,3 so với 10,8 phần trăm). Hạ đường huyết nghiêm trọng phổ biến hơn với glipizide (7,7 so với 0 phần trăm), trong khi đau đầu và viêm mô tế bào thường xảy ra hơn với sitagliptin (6,3 so với 0 phần trăm).

● Trong một thử nghiệm khác, 133 bệnh nhân tiểu đường loại 2 và eGFR <30 mL/phút/1,73 m2 (nhưng không cần lọc máu) được chỉ định ngẫu nhiên để nhận linagliptin hoặc giả dược, ngoài liệu pháp hạ đường huyết nền trước đó của họ [33]. Ở tuần thứ 12, A1C giảm nhiều hơn đáng kể với linagliptin so với giả dược (-0,76 so với -0,15 điểm phần trăm). Hiệu quả giảm A1C được duy trì đến một năm. Mức độ hạ đường huyết tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Hạ đường huyết có xu hướng phổ biến hơn ở nhóm linagliptin, nhưng điều này chủ yếu xảy ra ở những bệnh nhân đang điều trị bằng insulin nền và được giới hạn trong 12 tuần đầu tiên của nghiên cứu, khi liệu pháp nền đã được điều chỉnh. EGFR trung bình không giảm đáng kể ở cả hai nhóm.

TÁC DỤNG PHỤ
Các chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) được dung nạp tốt trong các nghiên cứu ngắn hạn. Không có ảnh hưởng đến trọng lượng cơ thể hoặc nguy cơ hạ đường huyết (trong trường hợp không điều trị đồng thời với insulin hoặc sulfonylurea) [5]. Các tác dụng phụ thường được báo cáo bao gồm nhức đầu, viêm mũi họng và nhiễm trùng đường hô hấp trên [9,48,67,86,87]. Một số [39,43], nhưng không phải tất cả [38,40,62], các nghiên cứu đã báo cáo nguy cơ tác dụng phụ trên đường tiêu hóa tăng nhẹ với sitagliptin. Tính an toàn lâu dài với các chất ức chế DPP-4 vẫn chưa được thiết lập.

Chức năng miễn dịch – Mặc dù các chất ức chế DPP-4 tương đối đặc hiệu đối với peptide 1 giống glucagon (GLP-1), nhưng hậu quả lâu dài của việc ức chế DPP-4 và ảnh hưởng của nó đối với các chất nền DPP-4 khác vẫn chưa được biết rõ. Do tính chất phổ biến của các chất nền dipeptidyl peptidase và tính đặc hiệu khác nhau của các chất ức chế DPP-4, mỗi tác nhân trong nhóm này sẽ cần được xem xét kỹ lưỡng từng tác dụng phụ đối với thuốc [88]. Có thể nguy cơ tác dụng phụ có thể cao hơn với các thuốc ức chế DPP-4 ít chọn lọc hơn. Sự giao chéo còn lại với các chất nền khác của DPP-4, đặc biệt đối với chức năng miễn dịch, vẫn còn là mối quan tâm, mặc dù điều này chưa được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng ngắn hạn.

● Viêm mũi họng – Một phân tích tổng hợp các nghiên cứu sitagliptin và vildagliptin với dữ liệu tác dụng phụ có sẵn đã báo cáo nguy cơ gia tăng nhỏ viêm mũi họng (nguy cơ tương đối [RR] 1,2, 95% CI 1,0-1,4), nhiễm trùng đường tiết niệu (RR 1,5, 95% CI 1,0-2,2), và đau đầu (RR 1,4, KTC 95% 1,1-1,7) [9]. Một phân tích tổng hợp tiếp theo của các thử nghiệm (thời gian từ 18 đến 104 tuần) so sánh chất ức chế DPP-4 (sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, linagliptin, alogliptin) với giả dược (44 thử nghiệm), một chất so sánh từ một nhóm thuốc điều trị đái tháo đường khác (20 thử nghiệm ), hoặc một chất ức chế DPP-4 khác (ba thử nghiệm) cho thấy nguy cơ viêm mũi họng tăng nhỏ so với giả dược (6 so với 5,3%, RR 1,13, KTC 95% 0,99-1,29), chủ yếu do phân nhóm sitagliptin thúc đẩy (5,3 so với 4,1 phần trăm; RR 1,35, KTC 95% 1,03-1,77) [86]. Nguy cơ nhiễm trùng đường hô hấp trên và đường tiết niệu không tăng lên đáng kể, trong khi nguy cơ chóng mặt và đau đầu tăng nhẹ (8,2 so với 7,5%; RR 1,14, KTC 95% 1,02-1,26). Trong ba thử nghiệm đối đầu, không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về tác dụng ngoại ý giữa các chất ức chế DPP-4. Có quá ít sự kiện để báo cáo dữ liệu có ý nghĩa về kết cục tim mạch hoặc tử vong.

● Các chất ức chế COVID-19 – DPP-4 không nên được sử dụng để bảo vệ chống lại các biến chứng của bệnh do coronavirus 2019 (COVID-19), cũng như không nên ngừng sử dụng chúng, trừ những lý do đã biết cho việc ngừng sử dụng, đối với những trường hợp nhiễm COVID-19 mới mắc bệnh gần đây.

DPP-4 có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của nhiễm trùng coronavirus, bao gồm cả SARS-CoV-2. Mối quan hệ giữa việc sử dụng chất ức chế DPP-4 và nguy cơ nhiễm SARS-CoV-2 cũng như kết quả COVID-19 đã được mô tả trong các nghiên cứu quan sát dựa trên dân số [89,90]. Việc sử dụng các chất ức chế DPP-4 không liên quan đến việc tăng nguy cơ nhiễm COVID-19 hoặc các biến chứng trong một số thử nghiệm dân số lớn [89-91].

Một số nghiên cứu quan sát cho thấy tác dụng bảo vệ khi sử dụng các chất ức chế DPP-4 sau khi nhiễm COVID-19 [92,93]. Không có thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng nào so sánh việc sử dụng các chất ức chế DPP-4 với các thuốc tiểu đường khác về tác động của nhiễm COVID-19 đã được thực hiện.

Tuỵ – Viêm tụy cấp đã được báo cáo có liên quan đến thuốc ức chế DPP-4. Tại thời điểm hiện tại, không có đủ dữ liệu để biết liệu có mối quan hệ nhân quả hay không [94-99]. Viêm tụy nên được xem xét ở những bệnh nhân bị đau bụng dữ dội dai dẳng (có hoặc không có buồn nôn), và nên ngừng sử dụng thuốc ức chế DPP-4 ở những bệnh nhân này. Nếu viêm tụy được xác nhận, không nên bắt đầu lại thuốc ức chế DPP-4. Ngoài ra, không nên bắt đầu dùng thuốc ức chế DPP-4 ở bệnh nhân có tiền sử viêm tụy.

Đã có báo cáo trường hợp sau khi đưa thuốc về viêm tụy cấp ở những bệnh nhân sử dụng sitagliptin, saxagliptin và alogliptin [100-102]. Phát hiện này tương tự như các báo cáo trường hợp mô tả viêm tụy ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chủ vận thụ thể GLP-1.

Các nghiên cứu quan sát đã báo cáo kết quả trái ngược nhau, với một số cho thấy không có sự khác biệt về nguy cơ viêm tụy ở bệnh nhân dùng liệu pháp dựa trên GLP-1 so với các thuốc uống khác [94,98.103] và một số khác cho thấy nguy cơ gia tăng ở người dùng so với người không dùng [95]. Ví dụ:

● Trong một nghiên cứu thuần tập hồi cứu về cơ sở dữ liệu công bố, tỷ lệ viêm tụy cấp ở những người sử dụng sitagliptin là 5,6 trường hợp trên 1000 bệnh nhân năm, tương tự như tỷ lệ mắc ở nhóm kiểm soát bệnh tiểu đường [94].

● Trong một nghiên cứu bệnh chứng dựa trên dân số, so với không sử dụng, việc sử dụng liệu pháp dựa trên GLP-1 (sitagliptin và exenatide) có liên quan đến tăng nguy cơ nhập viện vì viêm tụy cấp (tỷ suất chênh đã điều chỉnh [OR] 2,07, 95 % CI 1,36-3,13) [95].

Phân tích gộp các thử nghiệm ngẫu nhiên không xác định được nguy cơ gia tăng [96,97]. Tỷ lệ chung của viêm tụy là thấp (35 trường hợp trong số 68.318 bệnh nhân, 20 trường hợp ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế DPP-4 và 15 trường hợp ở nhóm so sánh) [97]. Các nghiên cứu quan sát được thiết kế cẩn thận hơn được đảm bảo để xác định rủi ro một cách rõ ràng.

Cũng đã có báo cáo về sự gia tăng nguy cơ viêm tụy cận lâm sàng, ung thư tuyến tụy và khối u thần kinh nội tiết ở những người sử dụng sitagliptin [100,104-106]. Mối quan hệ nhân quả chưa được thiết lập. Sau khi xem xét các dữ liệu hiện có, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đồng ý rằng không có đủ bằng chứng để xác nhận việc tăng nguy cơ ung thư tuyến tụy khi sử dụng các liệu pháp dựa trên GLP-1 [107-109] . Tuy nhiên, mối quan tâm vẫn còn [110], và việc theo dõi và báo cáo các tác dụng phụ trên tuyến tụy sẽ tiếp tục [107,109,111].

Chức năng gan – Mặc dù không phổ biến, các trường hợp rối loạn chức năng gan (tăng men gan, viêm gan) đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng vildagliptin và alogliptin [87,112]. Do đó, các xét nghiệm chức năng gan nên được đánh giá trước khi bắt đầu dùng vildagliptin và alogliptin và cách nhau ba tháng trong năm đầu điều trị [112]. Nếu sự gia tăng aspartate aminotransferase (AST) hoặc alanine aminotransferase (ALT) gấp ba lần giới hạn trên của mức bình thường hoặc cao hơn vẫn còn, thì nên ngừng thuốc.

Bệnh viêm ruột – Trong một nghiên cứu dựa trên dân số sử dụng dữ liệu từ Datalink – Nghiên cứu Thực hành Lâm sàng Vương quốc Anh, việc sử dụng chất ức chế DPP-4 có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh viêm ruột so với các loại thuốc tiểu đường khác (53,4 so với 34,5 trên 100.000 người- năm, tỷ số nguy cơ [HR] 1,75, KTC 95% 1,22-2,49) [113]. Thời gian theo dõi trung bình là 3,6 năm. Nguy cơ cao nhất sau ba đến bốn năm sử dụng và giảm sau hơn bốn năm sử dụng. Những phát hiện này yêu cầu xác nhận và điều tra thêm về các cơ chế khả thi.

Da – Một số chất ức chế DPP-4, bao gồm vildagliptin và saxagliptin, có liên quan đến các phản ứng nghiêm trọng trên da trong quá trình nghiên cứu tiền lâm sàng ở động vật (da nổi mẩn đỏ và sưng, phồng rộp và bong tróc da hoại tử ở liều cao hơn) [114,115]. Tổn thương da cũng xảy ra ở những người tình nguyện bình thường khi dùng vildagliptin gấp 4 đến 6 lần liều điều trị được đề xuất [116]. Trong các báo cáo sau khi đưa ra thị trường, sitagliptin, saxagliptin, linagliptin và alogliptin có liên quan đến phản ứng quá mẫn, bao gồm phản vệ và phù mạch, tình trạng da phồng rộp (ví dụ, pemphigoid bóng nước), và hội chứng Stevens-Johnson [76,117-119]. Thuốc ức chế DPP-4 chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền sử phản ứng quá mẫn nghiêm trọng sau khi tiếp xúc trước đó [120]. Các báo cáo về phù mạch liên quan đến thuốc ức chế DPP-4 được xem xét riêng biệt. 

Cơ xương – Một số chất ức chế DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin) có liên quan đến đau khớp nghiêm trọng [121,122]. Các tác dụng phụ khác về cơ xương khớp được báo cáo bao gồm đau cơ, yếu cơ và co thắt cơ. Các triệu chứng đã được báo cáo từ hai ngày đến năm tháng sau khi bắt đầu sử dụng thuốc ức chế DPP-4. Ở hầu hết bệnh nhân, các triệu chứng hết trong vòng một tháng sau khi ngừng thuốc [123]. Một số bệnh nhân bị đau khớp nặng tái phát sau khi khởi động lại cùng một loại thuốc ức chế DPP-4 khác [122,123]. Nếu bệnh nhân bị đau khớp dữ dội và dai dẳng khi đang dùng thuốc ức chế DPP-4, nên ngừng thuốc và đánh giá bệnh nhân để giải quyết các triệu chứng. Nếu các triệu chứng thuyên giảm, nên kê một loại thuốc tiểu đường khác. Nếu các triệu chứng không thuyên giảm sau một tháng ngừng thuốc, chúng không chắc là kết quả của việc sử dụng chất ức chế DPP-4 và nên tìm kiếm các nguyên nhân thay thế cho các triệu chứng.

SITAGLIPTIN
Sitagliptin là một chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) được chấp thuận để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 (dưới dạng đơn trị liệu; như một thuốc hàng hai ở những người không đáp ứng với một tác nhân đơn lẻ, chẳng hạn như sulfonylurea, metformin, hoặc thiazolidinedione; và là tác nhân hàng ba khi liệu pháp kép với metformin và sulfonylurea không mang lại hiệu quả kiểm soát đường huyết đầy đủ). Liều sitagliptin thông thường là 100 mg x 1 lần/ngày, giảm xuống còn 50 mg đối với suy thận từ trung bình đến nặng (mức lọc cầu thận [GFR] 30 đến <45 mL/phút/1,73 m2) và 25 mg đối với suy thận nặng (<30 mL/phút/1,73 m2) [37].

Hiệu quả về đường huyết của đơn trị liệu sitagliptin đã được chứng minh trong các nghiên cứu sau:

● Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên kéo dài 18 tuần trên bệnh nhân tiểu đường loại 2 và A1C cơ bản trung bình là 8,1 phần trăm, sitagliptin 100 mg so với giả dược làm giảm A1C tuyệt đối 0,6 điểm phần trăm [38].

● Trong một thử nghiệm kéo dài 24 tuần đối với sitagliptin (100 hoặc 200 mg) trên 741 bệnh nhân tiểu đường loại 2, có những cải thiện tương tự về giá trị A1C và nồng độ glucose huyết tương lúc đói ở cả hai nhóm sitagliptin so với giả dược [39]. Bệnh nhân có giá trị A1C ban đầu ≥9 phần trăm có mức giảm giá trị A1C nhiều hơn so với những bệnh nhân có giá trị A1C ban đầu <8 phần trăm (-1,52 so với -0,57 điểm phần trăm). Tỷ lệ hạ đường huyết tương tự nhau giữa các nhóm, nhưng tỷ lệ bệnh nhân báo cáo các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa cao hơn đáng kể ở nhóm sitagliptin.

Sitagliptin cũng có hiệu quả khi được sử dụng kết hợp với metformin [40-42], thiazolidinediones [43], chất ức chế natri-glucose cotransporter-2 (SGLT2) [44], hoặc sulfonylureas [45], và trong một nghiên cứu, nó có A1C tương tự – Hiệu quả làm chậm như glipizide [42]. Như ví dụ:

● Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên kéo dài 24 tuần trên 701 bệnh nhân tiểu đường loại 2 được kiểm soát không đầy đủ bằng metformin, việc bổ sung sitagliptin đã cải thiện A1C (-0,6 điểm phần trăm so với ban đầu), đường huyết lúc đói và nồng độ đường huyết sau ăn trong hai giờ so với giả dược [40 ].

● Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên kéo dài 24 tuần ở 353 bệnh nhân đái tháo đường týp 2, việc bổ sung sitagliptin vào pioglitazone đã cải thiện A1C (-0,85 điểm phần trăm so với ban đầu) và đường huyết lúc đói [43]. Sự khác biệt giữa các lần điều trị (sitagliptin so với giả dược) là -0,70 phần trăm. Có nhiều tác dụng phụ trên đường tiêu hóa hơn khi sử dụng sitagliptin so với giả dược (13,7 so với 6,2%).

● Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên kéo dài 52 tuần trên 1172 bệnh nhân được kiểm soát không đầy đủ với metformin, việc bổ sung sitagliptin so với glipizide dẫn đến giảm A1C tương tự là 0,7 phần trăm [42]. Tuy nhiên, việc bổ sung glipizide có liên quan đến việc hạ đường huyết và tăng cân nhiều hơn.

Sitagliptin-metformin có ở dạng viên duy nhất (50 mg/500 mg và 50 mg/1000 mg sitagliptin và metformin, tương ứng) được dùng hai lần mỗi ngày trong bữa ăn [46]. Sitagliptin cũng có sẵn kết hợp với metformin phóng thích kéo dài (50 mg/500 mg, 50 mg/1000 mg, 100 mg/1000 mg sitagliptin và metformin giải phóng kéo dài, tương ứng) được dùng một lần mỗi ngày cùng với bữa ăn tối [47] .

SAXAGLIPTIN
Saxagliptin được phê duyệt như là liệu pháp dược lý ban đầu để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 hoặc như một tác nhân hàng thứ hai ở những người không đáp ứng với một tác nhân đơn lẻ, chẳng hạn như sulfonylurea, metformin, chất ức chế natri-glucose cotransporter-2 (SGLT2), hoặc thiazolidinedione. Liều thông thường của saxagliptin là 2,5 hoặc 5 mg một lần mỗi ngày, với liều 2,5 mg được khuyến cáo cho bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính vừa đến nặng (mức lọc cầu thận [GFR] ≤45 mL/phút/1,73 m2) và cho bệnh nhân dùng Thuốc ức chế cytochrome P450 3A4/5 mạnh (ví dụ, ketoconazole) [48].

Saxagliptin đơn trị liệu làm giảm A1C [49,50]. Ví dụ, trong một thử nghiệm ngẫu nhiên kéo dài 24 tuần giữa saxagliptin (2,5, 5 hoặc 10 mg mỗi ngày) so với giả dược ở 401 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 chưa điều trị và A1C ban đầu trung bình là 7,9%, saxagliptin dẫn đến giảm A1C của Tương ứng là 0,4, 0,5 và 0,5 điểm phần trăm so với mức tăng 0,2 điểm phần trăm ở nhóm dùng giả dược [50].

Saxagliptin cũng có hiệu quả khi dùng kết hợp với metformin [51,52], sulfonylureas [53], thuốc ức chế SGLT2 [54], hoặc thiazolidinediones [48]. Ví dụ, trong một thử nghiệm kéo dài 24 tuần trên 743 bệnh nhân được kiểm soát không đầy đủ với đơn trị liệu metformin (1500 đến 2500 mg/ngày), việc bổ sung saxagliptin (2,5 hoặc 5 mg một lần mỗi ngày) so với giả dược đã cải thiện A1C (-0,6 và -0,7 so với +0,1 điểm phần trăm so với đường cơ sở) [51].

Saxagliptin-metformin có ở dạng viên duy nhất (5 mg/500 mg, 5 mg/1000 mg, 2,5 mg/1000 mg saxagliptin và metformin giải phóng kéo dài, tương ứng) được dùng một lần mỗi ngày [55].

VILDAGLIPTIN
Vildagliptin là một chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) khác có sẵn để sử dụng ở một số quốc gia, mặc dù nó chưa được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận. Liều thông thường là 50 mg x 2 lần/ngày khi dùng đơn trị liệu, với metformin, hoặc với thiazolidinedione và 50 mg x 1 lần/ngày (vào buổi sáng) khi dùng với sulfonylurea [56]. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin ≥50 mL/phút). Ở bệnh nhân suy thận trung bình hoặc nặng, liều là 50 mg x 1 lần/ngày.

Nó có hiệu quả như đơn trị liệu [57-60] hoặc kết hợp với metformin [61,62], thiazolidinediones [63], hoặc insulin [64], như được minh họa bởi các nghiên cứu sau:

● Trong một thử nghiệm kéo dài 12 tuần, 279 bệnh nhân tiểu đường loại 2 được phân ngẫu nhiên vào một trong bốn liều vildagliptin hoặc giả dược [57]. Liều vildagliptin cao hơn (50 hoặc 100 mg mỗi ngày) có liên quan đến việc giảm A1C đáng kể so với giả dược (sự khác biệt giữa các lần điều trị là -0,43 và -0,40 điểm phần trăm, tương ứng).

● Trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên, việc bổ sung vildagliptin (50 hoặc 100 mg mỗi ngày) so với giả dược đã cải thiện A1C ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 được kiểm soát không đầy đủ với metformin (chênh lệch giữa các nhóm từ -0,6 đến -1,1 điểm phần trăm) [61,62 ]. Ở những bệnh nhân có giá trị A1C cao nhất lúc ban đầu (> 8,5 phần trăm), chỉ 7,5, 16,3 và 2,1 phần trăm bệnh nhân dùng 50 mg vildagliptin, 100 mg vildagliptin hoặc giả dược, tương ứng đạt được A1C <7,0 phần trăm [62] .

● Trong một thử nghiệm kéo dài 24 tuần về vildagliptin so với giả dược ở 296 bệnh nhân tiểu đường loại 2 được điều trị dưới mức tối ưu bằng insulin, việc bổ sung vildagliptin (50 mg hai lần mỗi ngày) đã cải thiện đáng kể, nhưng ở mức khiêm tốn, A1C đã cải thiện (chênh lệch giữa các nhóm -0,3 điểm phần trăm) [64].

Trong các nghiên cứu trên những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó, vildagliptin có hiệu quả hạ A1C tương tự như rosiglitazone nhưng kém hiệu quả hơn metformin [65,66]. Ví dụ, trong một nghiên cứu không thua kém kéo dài 52 tuần về vildagliptin (100 mg mỗi ngày) so với metformin (được điều chỉnh đến 2000 mg mỗi ngày) ở 780 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 chưa được điều trị trước đó, metformin vượt trội hơn (vildagliptin không được tìm thấy là không thấp hơn) ở giảm giá trị A1C (chênh lệch giữa các nhóm 0,4 điểm phần trăm, KTC 95% 0,28-0,65) [66]. Mục tiêu A1C (<7,0 phần trăm) đã đạt được bởi 45 và 35 phần trăm những người được điều trị bằng metformin và vildagliptin, tương ứng.

LINAGLIPTIN
Linagliptin có sẵn để sử dụng như một thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và tập thể dục ở người lớn mắc bệnh tiểu đường loại 2. Liều thông thường của linagliptin là 5 mg x 1 lần/ngày, uống cùng hoặc không cùng bữa ăn. Nó chủ yếu được loại bỏ thông qua hệ thống gan ruột. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận hoặc gan. Chất cảm ứng CYP3A4 hoặc P-glycoprotein (ví dụ: rifampin) có thể làm giảm hiệu quả của linagliptin. Do đó, những bệnh nhân cần những loại thuốc như vậy nên nhận được một chất thay thế cho linagliptin.

Hiệu quả của linagliptin dưới dạng đơn trị liệu [67] và kết hợp với metformin [68,69], glimepiride [70], metformin kết hợp và sulfonylurea [71], chất ức chế natri-glucose cotransporter-2 (SGLT2) [72], hoặc pioglitazone [ 73] được minh họa bằng các thử nghiệm sau:

● Trong một thử nghiệm, 503 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường được phân ngẫu nhiên dùng linagliptin (5 mg mỗi ngày) hoặc giả dược [67]. Sau 24 tuần, A1C giảm 0,44 điểm phần trăm ở nhóm linagliptin so với mức tăng 0,25 điểm phần trăm ở nhóm giả dược.

● Trong một thử nghiệm kéo dài 24 tuần, việc bổ sung linagliptin (5 mg mỗi ngày) so với giả dược đã cải thiện A1C ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 được kiểm soát không đầy đủ với metformin (thay đổi trung bình so với ban đầu -0,49 so với + 0,15 điểm phần trăm) [69].

● Trong một thử nghiệm kéo dài 24 tuần, 1058 bệnh nhân tiểu đường loại 2 được kiểm soát không đầy đủ bằng metformin và sulfonylurea được chỉ định ngẫu nhiên để bổ sung linagliptin (5 mg) hoặc giả dược [71]. Mức giảm A1C lớn hơn đáng kể ở nhóm linagliptin (thay đổi trung bình so với ban đầu -0,72 so với -0,10 điểm phần trăm).

Có rất ít thử nghiệm đối đầu so sánh linagliptin với các thuốc khác. Trong một nghiên cứu kéo dài hai năm, không thua kém glimepiride (1 đến 4 mg, liều trung bình 3 mg) so với linagliptin (5 mg), cả hai đều được dùng một lần mỗi ngày, ở 1551 bệnh nhân tiểu đường loại 2 được kiểm soát không đầy đủ bằng metformin (A1C trung bình 7,7 phần trăm. ), sự thay đổi trung bình đã điều chỉnh ở A1C tốt hơn với glimepiride (-0,36 so với -0,16 điểm phần trăm), mặc dù linagliptin không được thấy là kém hơn về mặt thống kê so với glimepiride [74]. Mức giảm A1C đối với cả hai loại thuốc trong nghiên cứu dài hạn này là nhỏ. Điều này có thể liên quan đến việc điều chỉnh các yếu tố cơ bản (A1C ban đầu, nhánh điều trị và thuốc trị đái tháo đường trước đó) hoặc tỷ lệ bỏ học cao (khoảng 40%) do dữ liệu bị thiếu được đưa ra thông qua phương pháp chuyển tiếp quan sát cuối cùng. Việc bổ sung glimepiride có liên quan đến việc hạ đường huyết nhiều hơn (36 so với 7% bệnh nhân) và tăng cân (+1,3 so với -1,4 kg khi dùng linagliptin). Có quá ít biến cố tim mạch để đưa ra bất kỳ kết luận có ý nghĩa nào.

Linagliptin-metformin có ở dạng viên duy nhất (2,5 mg/500 mg, 2,5 mg/850 mg, 2,5 mg/1000 mg linagliptin và metformin, tương ứng) được dùng hai lần mỗi ngày trong bữa ăn [47].

Empagliflozin-linagliptin có ở dạng viên kết hợp (10 mg/5 mg và 25 mg/5 mg empagliflozin và linagliptin, tương ứng) uống một lần mỗi ngày [75].

ALOGLIPTIN
Alogliptin có sẵn để sử dụng như một chất hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và tập thể dục ở người lớn mắc bệnh tiểu đường loại 2 [76]. Liều thông thường của alogliptin là 25 mg x 1 lần/ngày, giảm liều xuống 12,5 mg x 1 lần/ngày ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin từ 30 đến 60 mL/phút và đến 6,25 mg mỗi ngày ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <30 mL/phút hoặc đang lọc máu [ 77,78].

Alogliptin có hiệu quả dưới dạng đơn trị liệu [79] và kết hợp với metformin [80], pioglitazone [81], pioglitazone cộng với metformin [82], sulfonylureas [83], hoặc insulin [84]. Như ví dụ:

● Trong một thử nghiệm kéo dài 12 tuần giữa alogliptin (12,5 hoặc 25 mg một lần mỗi ngày) so với giả dược ở 288 bệnh nhân tiểu đường loại 2 được kiểm soát không đầy đủ với metformin (500 hoặc 750 mg mỗi ngày), đã có sự giảm A1C nhiều hơn ở nhóm điều trị tích cực ( -0,55, -0,64 và +0,22 phần trăm tương ứng với 12,5, 25 mg và giả dược) [80].

● Trong các thử nghiệm kéo dài 26 tuần được thiết kế tương tự về alogliptin (12,5 hoặc 25 mg một lần mỗi ngày) so với giả dược ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 được kiểm soát không đầy đủ với liều ổn định của glyburide (n = 500) [83] hoặc insulin (đơn trị liệu hoặc kết hợp với metformin, n = 390) [84], có sự giảm A1C nhiều hơn trong các nhóm alogliptin (thay đổi trung bình trong A1C so với ban đầu -0,39, -0,53 và +0,01 điểm phần trăm đối với 12,5, 25 mg và nhóm giả dược, tương ứng, trong thử nghiệm glyburide và -0,63, -0,71 và -0,13 điểm phần trăm, tương ứng trong thử nghiệm insulin).

Đối với liệu pháp ban đầu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, alogliptin không được chứng minh là vượt trội hơn so với can thiệp chế độ ăn kiêng ngắn hạn. Trong một thử nghiệm kéo dài ba tháng so sánh alogliptin với chế độ ăn uống truyền thống của Nhật Bản (ít chất béo-calo thấp không xác định) ở 50 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 mới được chẩn đoán, có sự giảm A1C tương tự ở cả hai nhóm (-1,77 và -1,62 điểm phần trăm) [ 85]. Các bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên vào chế độ ăn truyền thống của Nhật Bản đã giảm cân nhiều hơn đáng kể (thay đổi chỉ số khối cơ thể [BMI] -0,9 so với -0,1 kg/m2).

Alogliptin cũng có sẵn dưới dạng kết hợp với metformin và pioglitazone [76].

TÓM TẮT VÀ KIẾN NGHỊ

● Cơ chế tác dụng – Thuốc ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) là một nhóm thuốc tiểu đường uống ức chế enzym DPP-4. DPP-4 là một loại enzym phổ biến được biểu hiện trên bề mặt của hầu hết các loại tế bào, có tác dụng vô hiệu hóa nhiều loại peptit hoạt tính sinh học khác, bao gồm polypeptit insulinotropic phụ thuộc vào glucose (GIP) và peptit giống glucagon 1 (GLP-1). Các chất ức chế DPP-4 có thể ảnh hưởng đến sự điều hòa glucose thông qua nhiều tác động (bảng 1). 

● Lựa chọn bệnh nhân – Thuốc ức chế DPP-4 không được coi là liệu pháp ban đầu cho phần lớn bệnh nhân tiểu đường loại 2. Các chất ức chế DPP-4 thường không làm giảm hoặc không làm tăng các biến cố tim mạch (hoặc sự phát triển hoặc tiến triển của bệnh thận). Mặc dù dường như không có nguy cơ gia tăng các kết cục bất lợi của bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (CVD) khi sử dụng ngắn hạn các chất ức chế DPP-4 được sử dụng kết hợp với một thuốc uống khác, có thể làm tăng nguy cơ nhập viện vì suy tim với một số loại thuốc ức chế DPP-4 cụ thể. 

• Không dung nạp hoặc chống chỉ định với metformin – Thuốc ức chế DPP-4 có thể được coi là đơn trị liệu ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 không dung nạp hoặc có chống chỉ định với metformin, hoặc các thuốc hạ đường huyết khác. Ví dụ, linagliptin có thể là một lựa chọn tốt để điều trị ban đầu ở bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính hoặc người có nguy cơ hạ đường huyết đặc biệt cao. 

• Quản lý đường huyết không đầy đủ khi điều trị ban đầu – Thuốc ức chế DPP-4 có thể được coi là liệu pháp bổ sung thuốc cho những bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ với metformin, một thiazolidinedione, chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose-2 (SGLT2) hoặc sulfonylurea. Tuy nhiên, hiệu quả làm giảm đường huyết và chi phí khiêm tốn của chúng đã khiến chúng tôi nhiệt tình với những loại thuốc này. Không nên dùng kết hợp thuốc ức chế DPP-4 và thuốc chủ vận thụ thể GLP-1. 

● Lựa chọn chất ức chế DPP-4 – Các chất ức chế DPP-4 dường như có hiệu quả đường huyết tương tự. Chúng dẫn đến sự cải thiện khiêm tốn trong hemoglobin glycated (A1C). Trong số các chất ức chế DPP-4, ưu tiên của bệnh nhân và phạm vi chi trả là những cân nhắc để lựa chọn một tác nhân cụ thể. Đối với những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính (tốc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] <30 mL/phút/1,73 m2) đã quyết định sử dụng chất ức chế DPP-4, chúng tôi đề xuất linagliptin (Mức 2B). 

● Tác dụng ngoại ý – Nhìn chung, chất ức chế DPP-4 được dung nạp tốt. Việc sử dụng các chất ức chế DPP-4 có liên quan đến việc tăng nhẹ nguy cơ nhiễm trùng đường hô hấp trên. Không có đủ dữ liệu để biết liệu chất ức chế DPP-4 có gây ra viêm tụy cấp hay không.

Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Khoa Nội tiết Đái tháo đường, Bệnh viện Hữu nghị Đa khoa Nghệ An

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Koliaki C, Doupis J. Incretin-based therapy: a powerful and promising weapon in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Ther 2011; 2:101.
2. Lee YS, Jun HS. Anti-diabetic actions of glucagon-like peptide-1 on pancreatic beta-cells. Metabolism 2014; 63:9.
3. Nauck MA, Niedereichholz U, Ettler R, et al. Glucagon-like peptide 1 inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans. Am J Physiol 1997; 273:E981.
4. Nauck MA, Kleine N, Orskov C, et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1993; 36:741.
5. Salvo F, Moore N, Arnaud M, et al. Addition of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors to sulphonylureas and risk of hypoglycaemia: systematic review and meta-analysis. BMJ 2016; 353:i2231.
6. Demuth HU, McIntosh CH, Pederson RA. Type 2 diabetes–therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. Biochim Biophys Acta 2005; 1751:33.
7. Craddy P, Palin HJ, Johnson KI. Comparative effectiveness of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: a systematic review and mixed treatment comparison. Diabetes Ther 2014; 5:1.
8. Scheen AJ, Charpentier G, Ostgren CJ, et al. Efficacy and safety of saxagliptin in combination with metformin compared with sitagliptin in combination with metformin in adult patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26:540.
9. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007; 298:194.
10. Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Lerch CL. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2008; :CD006739.
11. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369:1317.
12. Scirica BM, Braunwald E, Raz I, et al. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation 2014; 130:1579.
13. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369:1327.
14. Zannad F, Cannon CP, Cushman WC, et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2015; 385:2067.
15. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:232.
16. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, et al. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 321:69.
17. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 322:1155.
18. https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm486096.htm (Accessed on April 19, 2018).
19. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/201280s016lbl.pdf (Accessed on April 19, 2018).
20. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/021995s040lbl.pdf (Accessed on April 19, 2018).
21. McGuire DK, Alexander JH, Johansen OE, et al. Linagliptin Effects on Heart Failure and Related Outcomes in Individuals With Type 2 Diabetes Mellitus at High Cardiovascular and Renal Risk in CARMELINA. Circulation 2019; 139:351.
22. Bhatt DL, Cavender MA. Do dipeptidyl peptidase-4 inhibitors increase the risk of heart failure? JACC Heart Fail 2014; 2:583.
23. Ussher JR, Drucker DJ. Cardiovascular actions of incretin-based therapies. Circ Res 2014; 114:1788.
24. Monami M, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014; 24:689.
25. Clifton P. Do dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors cause heart failure? Clin Ther 2014; 36:2072.
26. Udell JA, Cavender MA, Bhatt DL, et al. Glucose-lowering drugs or strategies and cardiovascular outcomes in patients with or at risk for type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3:356.
27. Li L, Li S, Deng K, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of heart failure in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised and observational studies. BMJ 2016; 352:i610.
28. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm494252.htm?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdelivery (Accessed on April 12, 2016).
29. Ou SM, Shih CJ, Chao PW, et al. Effects on Clinical Outcomes of Adding Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors Versus Sulfonylureas to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med 2015; 163:663.
30. Toh S, Hampp C, Reichman ME, et al. Risk for Hospitalized Heart Failure Among New Users of Saxagliptin, Sitagliptin, and Other Antihyperglycemic Drugs: A Retrospective Cohort Study. Ann Intern Med 2016; 164:705.
31. Liu J, Li L, Deng K, et al. Incretin based treatments and mortality in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. BMJ 2017; 357:j2499.
32. Arjona Ferreira JC, Corry D, Mogensen CE, et al. Efficacy and safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and ESRD receiving dialysis: a 54-week randomized trial. Am J Kidney Dis 2013; 61:579.
33. McGill JB, Sloan L, Newman J, et al. Long-term efficacy and safety of linagliptin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care 2013; 36:237.
34. Nowicki M, Rychlik I, Haller H, et al. Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment: a randomised controlled 52-week efficacy and safety study. Int J Clin Pract 2011; 65:1230.
35. Kothny W, Shao Q, Groop PH, Lukashevich V. One-year safety, tolerability and efficacy of vildagliptin in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment. Diabetes Obes Metab 2012; 14:1032.
36. McGill JB, Barnett AH, Lewin AJ, et al. Linagliptin added to sulphonylurea in uncontrolled type 2 diabetes patients with moderate-to-severe renal impairment. Diab Vasc Dis Res 2014; 11:34.
37. Bergman AJ, Cote J, Yi B, et al. Effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor. Diabetes Care 2007; 30:1862.
38. Raz I, Hanefeld M, Xu L, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2006; 49:2564.
39. Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29:2632.
40. Charbonnel B, Karasik A, Liu J, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care 2006; 29:2638.
41. Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, et al. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30:1979.
42. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab 2007; 9:194.
43. Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther 2006; 28:1556.
44. Pratley RE, Eldor R, Raji A, et al. Ertugliflozin plus sitagliptin versus either individual agent over 52 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin: The VERTIS FACTORIAL randomized trial. Diabetes Obes Metab 2018; 20:1111.
45. Hermansen K, Kipnes M, Luo E, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin. Diabetes Obes Metab 2007; 9:733.
46. Sitagliptin/metformin (Janumet) for type 2 diabetes. Med Lett Drugs Ther 2007; 49:45.
47. Linagliptin/metformin (Jentadueto) for type 2 diabetes mellitus. Med Lett Drugs Ther 2012; 54:37.
48. Bristol-Myers Squibb. Higlights of prescribing information: ONGLYZA (saxagliptin) tablets http://packageinserts.bms.com/pi/pi_onglyza.pdf (Accessed on August 24, 2009).
49. Rosenstock J, Sankoh S, List JF. Glucose-lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2008; 10:376.
50. Rosenstock J, Aguilar-Salinas C, Klein E, et al. Effect of saxagliptin monotherapy in treatment-naïve patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2009; 25:2401.
51. DeFronzo RA, Hissa MN, Garber AJ, et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone. Diabetes Care 2009; 32:1649.
52. Jadzinsky M, Pfützner A, Paz-Pacheco E, et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab 2009; 11:611.
53. Chacra AR, Tan GH, Apanovitch A, et al. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2009; 63:1395.
54. Matthaei S, Catrinoiu D, Celiński A, et al. Randomized, Double-Blind Trial of Triple Therapy With Saxagliptin Add-on to Dapagliflozin Plus Metformin in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2015; 38:2018.
55. Saxagliptin/metformin (kombiglyze XR) for type 2 diabetes. Med Lett Drugs Ther 2011; 53:21.
56. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000771/WC500020327.pdf (Accessed on January 29, 2014).
57. Ristic S, Byiers S, Foley J, Holmes D. Improved glycaemic control with dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes: vildagliptin (LAF237) dose response. Diabetes Obes Metab 2005; 7:692.
58. Pratley RE, Jauffret-Kamel S, Galbreath E, Holmes D. Twelve-week monotherapy with the DPP-4 inhibitor vildagliptin improves glycemic control in subjects with type 2 diabetes. Horm Metab Res 2006; 38:423.
59. Pi-Sunyer FX, Schweizer A, Mills D, Dejager S. Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naïve patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:132.
60. Dejager S, Razac S, Foley JE, Schweizer A. Vildagliptin in drug-naïve patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized, placebo-controlled, multiple-dose study. Horm Metab Res 2007; 39:218.
61. Ahrén B, Gomis R, Standl E, et al. Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27:2874.
62. Bosi E, Camisasca RP, Collober C, et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care 2007; 30:890.
63. Garber AJ, Schweizer A, Baron MA, et al. Vildagliptin in combination with pioglitazone improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes failing thiazolidinedione monotherapy: a randomized, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2007; 9:166.
64. Fonseca V, Schweizer A, Albrecht D, et al. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes. Diabetologia 2007; 50:1148.
65. Rosenstock J, Baron MA, Dejager S, et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial. Diabetes Care 2007; 30:217.
66. Schweizer A, Couturier A, Foley JE, Dejager S. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA(1c) over 1 year in drug-naïve patients with Type 2 diabetes. Diabet Med 2007; 24:955.
67. Del Prato S, Barnett AH, Huisman H, et al. Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011; 13:258.
68. Forst T, Uhlig-Laske B, Ring A, et al. Linagliptin (BI 1356), a potent and selective DPP-4 inhibitor, is safe and efficacious in combination with metformin in patients with inadequately controlled Type 2 diabetes. Diabet Med 2010; 27:1409.
69. Taskinen MR, Rosenstock J, Tamminen I, et al. Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2011; 13:65.
70. Scott LJ. Linagliptin: in type 2 diabetes mellitus. Drugs 2011; 71:611.
71. Owens DR, Swallow R, Dugi KA, Woerle HJ. Efficacy and safety of linagliptin in persons with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulphonylurea: a 24-week randomized study. Diabet Med 2011; 28:1352.
72. Tinahones FJ, Gallwitz B, Nordaby M, et al. Linagliptin as add-on to empagliflozin and metformin in patients with type 2 diabetes: Two 24-week randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group trials. Diabetes Obes Metab 2017; 19:266.
73. Gomis R, Espadero RM, Jones R, et al. Efficacy and safety of initial combination therapy with linagliptin and pioglitazone in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2011; 13:653.
74. Gallwitz B, Rosenstock J, Rauch T, et al. 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2012; 380:475.
75. Scheen AJ. Pharmacokinetic Characteristics and Clinical Efficacy of an SGLT2 Inhibitor Plus DPP-4 Inhibitor Combination Therapy in Type 2 Diabetes. Clin Pharmacokinet 2016.
76. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm336942.htm (Accessed on February 21, 2013).
77. Fujii Y, Abe M, Higuchi T, et al. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin improves glycemic control in type 2 diabetic patients undergoing hemodialysis. Expert Opin Pharmacother 2013; 14:259.
78. Alogliptin (nesina) for type 2 diabetes. Med Lett Drugs Ther 2013; 55:41.
79. DeFronzo RA, Fleck PR, Wilson CA, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care 2008; 31:2315.
80. Seino Y, Miyata Y, Hiroi S, et al. Efficacy and safety of alogliptin added to metformin in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label, long-term extension study. Diabetes Obes Metab 2012; 14:927.
81. Rosenstock J, Inzucchi SE, Seufert J, et al. Initial combination therapy with alogliptin and pioglitazone in drug-naïve patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2010; 33:2406.
82. DeFronzo RA, Burant CF, Fleck P, et al. Efficacy and tolerability of the DPP-4 inhibitor alogliptin combined with pioglitazone, in metformin-treated patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:1615.
83. Pratley RE, Kipnes MS, Fleck PR, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by glyburide monotherapy. Diabetes Obes Metab 2009; 11:167.
84. Rosenstock J, Rendell MS, Gross JL, et al. Alogliptin added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes reduces HbA(1C) without causing weight gain or increased hypoglycaemia. Diabetes Obes Metab 2009; 11:1145.
85. Kutoh E, Ukai Y. Alogliptin as an initial therapy in patients with newly diagnosed, drug naïve type 2 diabetes: a randomized, control trial. Endocrine 2012; 41:435.
86. Gooßen K, Gräber S. Longer term safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2012; 14:1061.
87. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=87103 (Accessed on February 21, 2013).
88. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368:1696.
89. Roussel R, Darmon P, Pichelin M, et al. Use of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and prognosis of COVID-19 in hospitalized patients with type 2 diabetes: A propensity score analysis from the CORONADO study. Diabetes Obes Metab 2021; 23:1162.
90. Zhou JH, Wu B, Wang WX, et al. No significant association between dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and adverse outcomes of COVID-19. World J Clin Cases 2020; 8:5576.
91. Pérez-Belmonte LM, Torres-Peña JD, López-Carmona MD, et al. Mortality and other adverse outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus admitted for COVID-19 in association with glucose-lowering drugs: a nationwide cohort study. BMC Med 2020; 18:359.
92. Mirani M, Favacchio G, Carrone F, et al. Impact of Comorbidities and Glycemia at Admission and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes With COVID-19: A Case Series From an Academic Hospital in Lombardy, Italy. Diabetes Care 2020; 43:3042.
93. Solerte SB, D’Addio F, Trevisan R, et al. Sitagliptin Treatment at the Time of Hospitalization Was Associated With Reduced Mortality in Patients With Type 2 Diabetes and COVID-19: A Multicenter, Case-Control, Retrospective, Observational Study. Diabetes Care 2020; 43:2999.
94. Garg R, Chen W, Pendergrass M. Acute pancreatitis in type 2 diabetes treated with exenatide or sitagliptin: a retrospective observational pharmacy claims analysis. Diabetes Care 2010; 33:2349.
95. Singh S, Chang HY, Richards TM, et al. Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population-based matched case-control study. JAMA Intern Med 2013; 173:534.
96. Li L, Shen J, Bala MM, et al. Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised studies. BMJ 2014; 348:g2366.
97. Monami M, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and pancreatitis risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2014; 16:48.
98. Faillie JL, Azoulay L, Patenaude V, et al. Incretin based drugs and risk of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes: cohort study. BMJ 2014; 348:g2780.
99. Thomsen RW, Pedersen L, Møller N, et al. Incretin-based therapy and risk of acute pancreatitis: a nationwide population-based case-control study. Diabetes Care 2015; 38:1089.
100. Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, et al. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology 2011; 141:150.
101. US Food and Drug Administration. Information for Healthcare Professionals – Acute pancreatitis and sitagliptin (marketed as Januvia and Janumet) http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm183764.htm (Accessed on October 05, 2009).
102. http://packageinserts.bms.com/pi/pi_onglyza.pdf (Accessed on February 21, 2013).
103. Azoulay L, Filion KB, Platt RW, et al. Association Between Incretin-Based Drugs and the Risk of Acute Pancreatitis. JAMA Intern Med 2016; 176:1464.
104. Halfdanarson TR, Pannala R. Incretins and risk of neoplasia. BMJ 2013; 346:f3750.
105. Cohen D. Has pancreatic damage from glucagon suppressing diabetes drugs been underplayed? BMJ 2013; 346:f3680.
106. Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, et al. Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors. Diabetes 2013; 62:2595.
107. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/07/news_detail_001856.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 (Accessed on August 02, 2013).
108. http://www.medscape.com/viewarticle/808830 (Accessed on August 02, 2013).
109. Egan AG, Blind E, Dunder K, et al. Pancreatic safety of incretin-based drugs–FDA and EMA assessment. N Engl J Med 2014; 370:794.
110. Cohen D. European drugs agency clashes with scientists over safety of GLP-1 drugs. BMJ 2013; 347:f4838.
111. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm343187.htm (Accessed on June 14, 2013).
112. The Electronic Medicines Compendium: Galvus 50 mg tablets http://emc.medicines.org.uk/medicine/20734/SPC/Galvus+50+mg+Tablets/#CLINICAL_PRECAUTIONS (Accessed on October 05, 2009).
113. Abrahami D, Douros A, Yin H, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and incidence of inflammatory bowel disease among patients with type 2 diabetes: population based cohort study. BMJ 2018; 360:k872.
114. F-D-C reports. Pharmaceutical Approvals Monthly 2007; 12:29.
115. F-D-C reports. The Pink Sheet 2007; 69:14.
116. F-D-C reports. The Pink Sheet 2007; 69:10.
117. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/201280s009lbl.pdf (Accessed on June 06, 2014).
118. Phan K, Charlton O, Smith SD. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and bullous pemphigoid: A systematic review and adjusted meta-analysis. Australas J Dermatol 2020; 61:e15.
119. Liu SD, Chen WT, Chi CC. Association Between Medication Use and Bullous Pemphigoid: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol 2020; 156:891.
120. Merck – Highlights of prescribing information: Januvia www.merck.com/product/usa/pi_circulars/j/januvia/januvia_pi.pdf (Accessed on December 06, 2007).
121. Tarapués M, Cereza G, Figueras A. Association of musculoskeletal complaints and gliptin use: review of spontaneous reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013; 22:1115.
122. Chaicha-Brom T, Yasmeen T. DPP-IV inhibitor-associated arthralgias. Endocr Pract 2013; 19:377.
123. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm459579.htm?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdelivery (Accessed on August 31, 2015).