Tính đến năm 2019, khoảng 4,9 triệu người trên thế giới đang sống chung với bệnh viêm ruột (IBD) như bệnh Crohn.

Bệnh Crohn là một bệnh tự miễn mãn tính khiến đường tiêu hóa của bạn bị viêm và hiện chưa có phương pháp chữa trị. Các nhà nghiên cứu vẫn chưa rõ nguyên nhân chính xác của bệnh Crohn.

Hiện nay, các nhà nghiên cứu từ Đại học Kỹ thuật Munich hy vọng sẽ làm sáng tỏ vấn đề này với một nghiên cứu mới cho thấy bệnh Crohn có thể được kích hoạt thông qua sự gián đoạn của ty lạp thể, gây ra những thay đổi đối với hệ vi sinh vật đường ruột, thông qua mô hình chuột.

Nghiên cứu này gần đây đã được công bố trên tạp chí Cell Host & Microbe.

GIỚI THIỆU

Biểu mô ruột tiếp xúc với môi trường vi sinh vật đa dạng và phức tạp tại giao diện niêm mạc. Sự phá vỡ tính toàn vẹn của hàng rào biểu mô liên quan đến các bệnh lý viêm và đòi hỏi sự cân bằng tinh vi trong việc tái tạo biểu mô cho quá trình lành thương. Đặc biệt, nhu cầu năng lượng cao của niêm mạc bị viêm cần ty lạp thể như những điều phối viên trung tâm của các chu trình chuyển hóa giữa vật chủ và hệ vi sinh vật, thêm một khía cạnh mới cho giả thuyết “thiếu hụt năng lượng”. Ty lạp thể kiểm soát quá trình chuyển hóa tế bào biểu mô ruột (IEC), bao gồm phosphoryl hóa oxy hóa (OXPHOS), và ảnh hưởng đến số phận và đặc tính của IEC.

Một nền tảng quan trọng trong điều hòa cân bằng nội môi này là đáp ứng protein không gấp nếp ty lạp thể (MT-UPR), một con đường tín hiệu được bảo tồn được kích hoạt khi có sự kết tụ protein hoặc gấp nếp sai trong nền ty lạp thể. Phân tử then chốt của cơ chế tự điều hòa này là protein sốc nhiệt 60 ty lạp thể (Hsp60), một phân tử chất kèm kiểm soát việc gấp nếp lại của các protein nhập vào cũng như các protein gấp nếp sai. Mặc dù tín hiệu MT-UPR được kích hoạt và sau đó tăng biểu hiện Hsp60 nhằm khôi phục cân bằng nội môi trong stress cấp tính bằng cách kiểm soát sự tự tái tạo biểu mô, sự kích hoạt kéo dài của nó liên quan đến sự bệnh sinh.

Mối tương hỗ giữa hệ vi sinh vật-vật chủ là cần thiết cho cân bằng nội môi ruột, và sự phá vỡ của nó góp phần vào khởi phát và tiến triển của các bệnh, bao gồm bệnh viêm ruột (IBD), bệnh ghép chống vật chủ, và đái tháo đường type 2. Trong số >240 locus nguy cơ di truyền IBD đã được xác định, các gen liên quan đến chức năng ty lạp thể chỉ ra sự liên quan của nó với IBD. Phù hợp với điều này, chúng tôi trước đây đã chỉ ra rằng việc xóa bỏ có điều kiện Hsp60 ở ruột non chuột gây suy giảm ty lạp thể, dẫn đến mất khả năng tế bào gốc và tổn thương biểu mô. Tương ứng, chúng tôi đã chứng minh rằng tín hiệu MT-UPR được kích hoạt liên quan đến viêm liên quan đến IBD ở bệnh nhân.

Mặc dù mất protein ty lạp thể prohibitin 1 kích hoạt suy giảm ty lạp thể trong tế bào Paneth và viêm hồi tràng sau đó ở chuột, rối loạn chức năng ty lạp thể trong ngách tế bào gốc ruột (ISC) dự đoán tái phát bệnh ở bệnh nhân Crohn (CD). Mặc dù sự tham gia của hệ vi sinh vật trong IBD đã được nghiên cứu rộng rãi, dữ liệu về mối liên hệ giữa rối loạn chức năng ty lạp thể và thành phần vi sinh vật còn hạn chế. Một khái niệm mới thú vị gợi ý rằng việc tái lập trình chuyển hóa của IEC góp phần vào rối loạn hệ vi sinh vật, nhấn mạnh sự tương tác hai chiều giữa hệ vi sinh vật và vật chủ.

Chúng tôi đặt giả thuyết rằng ty lạp thể tham gia vào việc cảm nhận các chất chuyển hóa từ chế độ ăn và vi sinh vật, cho phép biểu mô thích nghi chức năng với môi trường ruột trong lòng ruột. Mặc dù các thụ thể tế bào, như thụ thể Toll-like và thụ thể hydrocarbon aryl (AhR), tham gia kiểm soát cân bằng nội môi IEC và chuyển hóa ty lạp thể, các cơ chế phân tử của tích hợp tín hiệu ty lạp thể vẫn chưa rõ ràng. Chúng tôi cho rằng sự thất bại của chức năng ty lạp thể tại giao diện ruột và sự phá vỡ các mạch chuyển hóa vi sinh góp phần vào rối loạn hệ vi sinh vật và viêm ruột mãn tính.

Để nghiên cứu sự tương tác vi sinh vật-vật chủ và đóng góp của nó vào tổn thương chuyển hóa như một giả thuyết cho sự rối loạn tái tạo biểu mô, chúng tôi gây ra rối loạn chức năng ty lạp thể bằng cách xóa Hsp60 đặc hiệu trong IEC chuột. Chúng tôi chỉ ra rằng suy giảm ty lạp thể gây tổn thương chuyển hóa, một cơ chế tự động của tế bào gây tổn thương mô, làm tăng tốc các bệnh lý đại tràng giống IBD phụ thuộc vào hệ vi sinh vật khi không có AhR hoặc interleukin (IL)-10. Đáng chú ý, rối loạn ty lạp thể dẫn đến sự thích nghi rối loạn của Bacteroides caecimuris có tính linh hoạt về chuyển hóa, gây tổn thương mô được kiểm soát theo thời gian và không gian. Cuối cùng, chúng tôi xác định một chữ ký gen của chuột về tổn thương chuyển hóa, phân biệt viêm mô trong một nhóm bệnh nhân CD. Kết luận, những dữ liệu này cho thấy ty lạp thể là nền tảng trong việc điều chỉnh chuyển hóa và chức năng tế bào và sự mất các mạch chuyển hóa vi sinh phá vỡ cân bằng nội môi mô ruột và tăng tốc các bệnh lý giống IBD.

Rối loạn chức năng ty lạp thể gây tổn thương mô ruột
Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã sử dụng mô hình chuột, trong đó một đoạn gen cụ thể đã bị xóa, làm gián đoạn chức năng ty lạp thể của chúng. Đoạn gen bị loại bỏ chịu trách nhiệm tạo ra protein Hsp60, cần thiết để đảm bảo ty lạp thể hoạt động chính xác.

Theo các nhà khoa học của nghiên cứu, sự gián đoạn ty lạp thể đã gây ra tổn thương cho biểu mô ruột – một lớp mô lót bên trong ruột – ở chuột, phù hợp với những tổn thương thường thấy ở người mắc bệnh Crohn.

Ngoài ra, các nhà nghiên cứu báo cáo thành phần vi sinh vật trong chuột thay đổi do rối loạn chức năng ty lạp thể.

Nhờ điều này, các nhà khoa học báo cáo họ đã có thể chứng minh lần đầu tiên rằng các rối loạn ở ty lạp thể có liên quan đến tổn thương mô trong ruột, và cũng gây ra những thay đổi trong hệ vi sinh vật đường ruột liên quan đến bệnh.

Tiềm năng cho các phương pháp điều trị mới bệnh Crohn
Các nhà nghiên cứu tin rằng những phát hiện này có thể mở đường cho các phương pháp điều trị mới cho bệnh Crohn vì thuốc hiện nay chủ yếu giới hạn ở việc giảm nhẹ các triệu chứng của bệnh.

“Hy vọng lớn là tìm ra các hoạt chất có thể khôi phục chức năng của ty lạp thể bị gián đoạn, nói cách khác là sửa chữa chúng theo một nghĩa nào đó,” Dirk Haller, Tiến sĩ, Chủ nhiệm Khoa Dinh dưỡng và Miễn dịch học và giám đốc Viện Nghiên cứu Doanh nghiệp, Thực phẩm và Sức khỏe (ZIEL) tại Đại học Kỹ thuật Munich, và tác giả chính của nghiên cứu này cho biết trong một thông cáo báo chí.

“Điều này sẽ hạn chế tổn thương ruột như một yếu tố kích hoạt cho các quá trình viêm mãn tính. Kết quả của chúng tôi cho thấy các loại thuốc tác động lên con đường ty lạp thể hoặc giải quyết mối liên hệ giữa vi sinh vật và ty lạp thể có thể là khía cạnh then chốt của các phương pháp điều trị tốt hơn,” Haller nói thêm.

Cần nghiên cứu trên người
Sau khi xem xét nghiên cứu này, Rudolph Bedford, Bác sĩ, bác sĩ chuyên khoa tiêu hóa được chứng nhận tại Trung tâm Y tế Providence Saint John’s ở Santa Monica, CA, nói với Medical News Today rằng các nhà nghiên cứu có thể đã tìm ra nguyên nhân thực sự của bệnh Crohn, và có thể cả viêm loét đại tràng hoặc IBD nói chung.

“Hiện nay, các loại thuốc chúng tôi sử dụng để điều trị (bệnh Crohn) thực sự có tác dụng chống viêm hoặc ức chế hệ thống miễn dịch nhiều hơn, nhưng thực sự tìm ra cơ chế tiềm năng, bạn có thể cung cấp các phân tử hoặc thuốc điều trị để thực sự giải quyết vấn đề ty lạp thể, điều mà kích hoạt bệnh Crohn ngay từ đầu. Vì vậy, bạn có thể điều chỉnh liệu pháp thuốc của mình,” Bedford giải thích.

“(Vì nghiên cứu này) được thực hiện trên chuột, sẽ rất thú vị khi xem liệu họ có thể chuyển nó sang mô hình người và xem chúng ta sẽ đi đến đâu. Hoặc thậm chí với chuột, nếu có thể có các loại thuốc khác nhau nhắm vào việc sửa chữa ty lạp thể, và xem liệu điều này có đảo ngược tình trạng viêm ruột do rối loạn chức năng ty lạp thể hay không,” ông nói thêm.

Rối loạn chức năng ty lạp thể có thể là chìa khóa cho các phương pháp điều trị hiệu quả hơn
MNT cũng đã trao đổi với Rosario Ligresti, Bác sĩ, FASGE, bác sĩ chuyên khoa tiêu hóa tại Trung tâm Y tế Đại học Hackensack ở New Jersey, người nhận xét rằng việc hiểu vai trò của rối loạn chức năng ty lạp thể trong bệnh Crohn là điều cần thiết để phát triển các phương pháp điều trị mới và hiệu quả hơn cho căn bệnh gây suy nhược này.

“Nghiên cứu này có tiềm năng giúp cải thiện cuộc sống của những người mắc bệnh Crohn. Nghiên cứu này giúp hiểu sâu hơn về căn bệnh. Bệnh Crohn là một IBD phức tạp không có phương pháp chữa trị dứt điểm. Nghiên cứu về rối loạn chức năng ty lạp thể có thể giúp chúng ta hiểu các cơ chế cơ bản của bệnh, dẫn đến các chiến lược chẩn đoán và điều trị tốt hơn,” Ligresti tiếp tục.

“Ty lạp thể đóng vai trò quan trọng trong sản xuất năng lượng tế bào, chuyển hóa và đáp ứng miễn dịch. Bằng cách hiểu rối loạn chức năng ty lạp thể góp phần vào bệnh Crohn như thế nào, các nhà nghiên cứu có thể xác định các mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp mới giải quyết nguyên nhân gốc rễ của bệnh, thay vì chỉ kiểm soát các triệu chứng.”
— Rosario Ligresti, Bác sĩ, FASGE

Ligresti cho biết việc nghiên cứu rối loạn chức năng ty lạp thể cũng có thể cho phép phát triển các phương pháp điều trị y học cá nhân hóa cho bệnh Crohn.

“Điều này có thể liên quan đến việc điều chỉnh các chiến lược điều trị dựa trên hồ sơ ty lạp thể cụ thể và cấu tạo di truyền của một cá nhân. Nghiên cứu về rối loạn chức năng ty lạp thể trong bệnh Crohn có thể có ý nghĩa rộng lớn hơn trong việc hiểu các bệnh viêm và tự miễn khác, vì rối loạn chức năng ty lạp thể ngày càng được công nhận là một yếu tố phổ biến trong các bệnh này,” ông giải thích chi tiết.

Việc xác định các yếu tố kích hoạt bệnh Crohn là quan trọng
Ligresti cho biết điều quan trọng là các nhà nghiên cứu phải tiếp tục tìm kiếm các yếu tố kích hoạt tiềm ẩn của bệnh Crohn vì việc hiểu những yếu tố kích hoạt đó có thể dẫn đến các biện pháp phòng ngừa, có khả năng giảm số người mắc bệnh.

“Điều này có thể liên quan đến thay đổi lối sống, điều chỉnh chế độ ăn uống hoặc can thiệp môi trường. Việc biết các yếu tố kích hoạt tiềm ẩn có thể giúp những người có nguy cơ mắc bệnh Crohn nhận thức rõ hơn về các triệu chứng của họ và tìm kiếm chẩn đoán và điều trị sớm. Điều này có thể ngăn ngừa bệnh tiến triển và gây ra các biến chứng nghiêm trọng.”
— Rosario Ligresti, Bác sĩ, FASGE

“Việc xác định các yếu tố kích hoạt có thể cung cấp những hiểu biết quý giá về cơ chế cơ bản của bệnh Crohn. Kiến thức này có thể giúp các nhà nghiên cứu phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn và thậm chí có thể tìm ra cách chữa trị cho căn bệnh này,” Ligresti nói thêm.

Bs Lê Đình Sáng (Dịch và tóm tắt)

TÀI LIỆU NGUỒN: