Động kinh khởi phát cục bộ (FOS) là loại động kinh phổ biến nhất mà người bệnh động kinh gặp phải.

Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên gần đây được công bố trên tạp chí JAMA Neurology đã đánh giá tác dụng của thuốc mở kênh kali Kv7.2/Kv7.3 mới XEN1101 trong việc giảm tần suất động kinh hàng tháng ở những người trưởng thành gặp phải FOS, mặc dù đã được điều trị bằng thuốc chống động kinh (ASM).

Nền tảng chung

Nhiều bệnh nhân vẫn lên cơn co giật động kinh dù đã được điều trị bằng ASM. Do đó, cần có ASM hiệu quả hơn để giảm hoặc giải phóng những bệnh nhân này khỏi cơn động kinh. Về mặt cơ học, ASM tương tác với nhiều mục tiêu phân tử trong não, làm giảm khả năng xảy ra cơn động kinh.

Một trong những mục tiêu tiềm năng của ASM là các kênh kali kiểm soát điện áp Kv7.2/Kv7.3, có liên quan đến biểu hiện sợi trục và tế bào trong tế bào thần kinh não. Sự ức chế các kênh ion này chống lại quá trình khử cực màng tế bào thần kinh gần ngưỡng tăng đột biến, ngăn chặn khả năng bị kích thích quá mức của bệnh động kinh.

Đột biến  gen KCNQ2  và  KCNQ3  có liên quan đến chứng co giật sơ sinh mang tính gia đình và khởi phát sớm bệnh não động kinh.

Thuốc thế hệ đầu tiên, ezogabine, được thiết kế dựa trên các kênh kali kiểm soát điện áp Kv7.2/Kv7.3 cho thấy giảm FOS một cách hiệu quả. Tuy nhiên, việc sử dụng lâu dài loại thuốc này gây ra tăng sắc tố mô và được tự nguyện loại bỏ khỏi thị trường thương mại.

XEN1101 là một phân tử mới có thể nhắm mục tiêu có chọn lọc vào chất mở kênh kali Kv7.2/Kv7.3 và có thể được sử dụng để điều trị FOS. Các đặc tính dược động học và thời gian bán hủy dài khoảng mười ngày hỗ trợ việc sử dụng XEN1101 qua đường uống mỗi ngày một lần.

Về nghiên cứu

Đánh giá lâm sàng giai đoạn 1 trước đó chỉ ra rằng XEN1101 được dung nạp tốt ở liều lên tới 25 mg và có thể làm giảm FOS một cách hiệu quả.

Nghiên cứu hiện tại đã báo cáo đánh giá về thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, kiểm soát giả dược giai đoạn 2b để làm sáng tỏ tính an toàn và hiệu quả của XEN1101 ở người lớn mắc FOS. Nghiên cứu này được gọi là nghiên cứu X-TOLE.

Nghiên cứu X-TOLE đã xác định tính an toàn, hiệu quả và khả năng dung nạp của ba liều XEN1101 đường uống so với giả dược ở tần suất co giật hàng tháng ở người lớn mắc FOS. Nghiên cứu này cũng đánh giá tình trạng sức khỏe tổng thể của những người mắc FOS sau khi được điều trị XEN1101. 

Trong nghiên cứu này, những người tham gia nhận được một trong ba liều XEN1101, tức là 10 mg, 20 mg hoặc 25 mg, dưới dạng viên nang uống hàng ngày cùng với bữa ăn. Tất cả những người tham gia đều ở độ tuổi từ 18 đến 75 với FOS.

Một trong những tiêu chí đủ điều kiện quan trọng là người tham gia phải trải qua trung bình bốn FOS có thể đếm được trở lên mỗi tháng. Tất cả những người tham gia đều nhận được từ một đến ba lần điều trị ASM. Sự ngẫu nhiên hóa những người tham gia được phân tầng dựa trên việc họ sử dụng thuốc cảm ứng CYP3A4. 

Kết quả nghiên cứu

325 người tham gia được đưa vào nhóm đối chứng và 323 người trong nhóm điều trị. Trong số 285 bệnh nhân đã hoàn thành giai đoạn mù đôi (DBP) của thử nghiệm, có 275 người tham gia thử nghiệm mở rộng nhãn mở (OLE) cho phép đánh giá khả năng dung nạp, độ an toàn lâu dài và hiệu quả của XEN1101.

Độ tuổi trung bình của những người tham gia là khoảng 41 tuổi và độ tuổi trung bình tại thời điểm phát bệnh là 17,1 tuổi. Khoảng 52% đoàn hệ là nữ và ~ 92% là người da trắng tham gia. Hầu hết những người tham gia được tuyển dụng từ Châu Âu hoặc Bắc Mỹ.

Khoảng 8,9% nhóm thuần tập nhận được 1, 40,6% nhận được hai ASM và 50,5% nhận được ba ASM ổn định ở mức cơ bản. Hầu hết những người tham gia đều sử dụng chất cảm ứng CYP3A4 lúc ban đầu và có tần suất FOS là 13,5 mỗi tháng.

Nghiên cứu mở rộng dài hạn nhãn mở cho thấy 17,5% bệnh nhân dùng XEN1101 trong sáu tháng trở lên không bị co giật. Hiệu ứng này được duy trì trong mười hai tháng hoặc hơn.

So với tất cả các liều thử nghiệm, 25 mg XEN1101 mỗi ngày cho thấy tần suất động kinh giảm đáng kể.

Hơn nữa, liều này cũng cho thấy tần suất động kinh giảm nhiều hơn so với nhóm đối chứng (giả dược). Ở liều cao nhất, tần số FOS giảm 52,8% so với 18,2% ở nhóm dùng giả dược. 

Liều 25 mg cũng được những người tham gia dung nạp tốt, trong khi 15,8% bệnh nhân phải ngừng điều trị do chóng mặt hoặc các tác dụng phụ khác. Tác động tiêu cực của trạng thái lú lẫn được quan sát thấy ở 4,7% nhóm được điều trị, cao hơn nhóm dùng giả dược.

Sự đổi màu mô không được quan sát thấy ở nhóm được điều trị trong thời gian nghiên cứu. Không có trường hợp tử vong được ghi nhận trong thời gian nghiên cứu.

Kết luận

Nghiên cứu hiện tại có một số hạn chế, bao gồm thời gian nghiên cứu tương đối ngắn, tức là thời gian điều trị 8 tuần.

Tuy nhiên, giai đoạn mở rộng nhãn mở đang diễn ra sẽ cho phép đánh giá lâu dài về tính an toàn và hiệu quả của XEN1101 đối với FOS. Ngoài ra, số người tham gia ở nhóm 10 mg và 20 mg ít hơn so với nhóm 25 mg.

Bất chấp những hạn chế, nghiên cứu hiện tại chỉ ra rằng việc giảm cơn động kinh có ý nghĩa thống kê ở cả ba liều XEN1101 so với giả dược. Tuy nhiên, điều trị bằng 25 mg XEN1101 hàng ngày cho kết quả tốt nhất. Những phát hiện của nghiên cứu này hỗ trợ việc sử dụng XEN1101 trong điều trị FOS.

Journal reference:
French, J.A. et al. (2023) Efficacy and Safety of XEN1101, a Novel Potassium Channel Opener, in Adults With Focal Epilepsy: A Phase 2b Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology.doi:10.1001/jamaneurol.2023.3542. https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2809938

Bs Lê Đình Sáng (Trích dịch)