Nghiên cứu của Úc mở ra con đường mới cho liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư

Nghiên cứu do Úc dẫn đầu đang mở ra những cách thức mới để miễn dịch điều trị ung thư có thể nhắm mục tiêu tốt hơn.

Bối cảnh

Liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư đã cách mạng hóa việc điều trị cho bệnh nhân, trong đó hệ miễn dịch của chính cơ thể được khai thác để tiêu diệt các tế bào ung thư.

Thông thường, một số phân tử đã kìm hãm khả năng của tế bào T nhắm vào các tế bào ung thư và việc phát triển các phương pháp để hạn chế tác dụng kìm hãm này có thể dẫn đến hiệu quả cải thiện của liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư.

NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu được công bố trên tạp chí Science Immunology đã xác định cấu trúc của cách một phân tử ức chế, LAG3, tương tác với ligand chính của nó và cung cấp một phương pháp mục tiêu mới để cải thiện hiệu quả của liệu pháp miễn dịch cho một số dạng ung thư nhất định.

Ấn phẩm này là công trình đầu tiên cho thấy cấu trúc tinh thể của phức hợp LAG-3/HLA-II ở người và cung cấp nền tảng tốt hơn cho việc phát triển các liệu pháp chặn LAG-3.

Do Giáo sư Jamie Rossjohn tại Viện Khám phá Y sinh của Đại học Monash (BDI) ở Melbourne, Úc, phối hợp với Immutep, nghiên cứu này giải quyết cách thức thụ thể LAG-3 ở người gắn với các phân tử HLA II.

“Cách thức các phân tử điểm kiểm soát miễn dịch PD-1 và CTLA-4 gắn với các ligand tương ứng của chúng đã được giải quyết trong nhiều năm. Tuy nhiên, việc xác định giao diện giữa một phân tử điểm kiểm soát quan trọng khác, LAG-3, và các ligand chính của nó, các phân tử HLA-II, vẫn còn bí ẩn. Sử dụng dữ liệu được thu thập tại Synchrotron của Úc, một cấu trúc của phức hợp LAG-3/HLA-II cung cấp nền tảng cấu trúc để có thể sử dụng một cách hợp lý cho việc phát triển các kháng thể và các liệu pháp phân tử nhỏ được thiết kế để chặn hoạt động của LAG-3”, tiến sĩ Jan Petersen, tác giả đầu tiên, cho biết.

Tiến sĩ Frédéric Triebel, Giám đốc Khoa học của Immutep, bổ sung: “Những phát hiện này bổ sung cho nền tảng vững chắc của chúng tôi trong công việc với Giáo sư Rossjohn và nhóm của ông để phát triển sự hiểu biết sâu sắc hơn về cấu trúc và chức năng của cơ chế kiểm soát miễn dịch LAG-3, đặc biệt là liên quan đến chương trình phân tử nhỏ chống LAG-3 của chúng tôi.”

Hoạt động của tế bào T được điều chỉnh bởi tín hiệu của thụ thể tế bào T (TCR) và bị hạn chế bởi các phân tử điểm kiểm soát miễn dịch, bao gồm protein chết theo chương trình 1 (PD-1), kháng nguyên lymphocyte độc 4 liên kết với cytotoxic (CTLA-4), và gen 3 hoạt hóa lymphocyte (LAG-3). Cơ sở của việc LAG-3 gắn với các phân tử kháng nguyên bạch cầu người lớp II (HLA-II) vẫn còn chưa được biết rõ.

Ở đây, chúng tôi trình bày cấu trúc tinh thể 3,4 angstrom của phức hợp LAG-3–peptide–HLA-II và khảo sát năng lượng của giao diện phức hợp. Trùng với vị trí gắn HLA-II của thụ thể CD4 liên quan về mặt tiến hóa và có cấu trúc đơn phân, homodimer LAG-3 tham gia ngang với hai phân tử HLA-II thông qua các bề mặt domain D1 xa, tạo ra một góc lệch 38°.

Giao diện LAG-3–HLA-II là không liên tục và không liên quan đến vòng ngoài D1, là vị trí gắn của các kháng thể đơn dòng điều trị chống LAG-3. Sau khi gắn HLA-II, các vòng vốn di động nội tại của phân tử LAG-3 trở nên có trật tự, với các axit amin tiếp xúc được bảo tồn cao trên các đồng hình HLA-DR, DQ và DP.

Dữ liệu của chúng tôi cung cấp nền tảng cấu trúc cho việc phát triển các phương pháp điều hòa miễn dịch nhắm mục tiêu LAG-3.

Nguồn: Đại học Monash, Australia

Tham khảo tạp chí:
Petersen, J., và cộng sự (2024). Cấu trúc tinh thể của phức hợp LAG-3–HLA-DR1–peptide ở người. Science Immunology. doi.org/10.1126/sciimmunol.ads5122.

Bs Lê Đình Sáng (Lược dịch)