Các cơ chế chính liên quan đến sinh bệnh học bệnh thần kinh tiểu đường:

• Tăng đường huyết và stress oxy hóa: Đường huyết cao kéo dài tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS) gây tổn thương tế bào thần kinh, DNA và mô. Hệ thống phòng thủ chống oxy hóa trở nên cạn kiệt, cho phép ROS tích lũy thêm tổn thương. Giảm tăng đường huyết và tăng cường chất chống oxy hóa có thể giúp hạn chế stress oxy hóa.

• Con đường polyol: Thông lượng glucose dư thừa qua con đường polyol làm giảm NADPH và glutathione, quan trọng để bảo vệ chống lại thiệt hại. Ức chế aldose reductase trong con đường này đã cho thấy một số hứa hẹn để phòng ngừa. Tuy nhiên, các chiến lược nhắm vào con đường polyol không ảnh hưởng đáng kể đến bệnh thần kinh tiểu đường trong các thử nghiệm lâm sàng.

• Sản phẩm cuối bền vững của sự glycosyl hoá không enzym (AGEs): AGEs hình thành do phản ứng Maillard từ đường huyết cao. Chúng tích tụ trong các tế bào thần kinh và làm hỏng/giết chúng trực tiếp hoặc bằng cách kích hoạt các thụ thể gây hại như RAGE. Ngăn chặn sự hình thành AGE, tương tác thụ thể AGE và phá vỡ các AGE hiện có đang được nghiên cứu. Một số cách tiếp cận đã cho thấy kết quả ban đầu nhưng cần phát triển hơn nữa.

• Viêm: Glucose máu cao kích hoạt các con đường viêm dẫn đến tổn thương thông qua cytokine, chemokine, phân tử bám dính và protease. Ức chế NFkB, MAP kinase, chất đối kháng thụ thể và các chất chống viêm khác đang được nghiên cứu để giảm bệnh lý thần kinh viêm. Kết quả rất khiêm tốn cho thấy sự cần thiết phải kết hợp với các chiến lược khác.

• Rối loạn chức năng ty thể: Bệnh tiểu đường làm suy yếu ty thể trong tế bào thần kinh, giảm sản xuất ATP, tăng ROS và các sản phẩm ty thể bị oxy hóa, và ảnh hưởng đến sức khỏe / sự sống còn của ty thể. Các chiến lược để tăng cường chức năng ty thể và giảm thiệt hại đang được khám phá nhưng đã cho thấy lợi ích hạn chế trong các nghiên cứu trên người cho đến nay. Cần nhiều công trình nghiên cứu hơn để phát triển các phương pháp tiếp cận thành công.

• Thiếu yếu tố thần kinh: Bệnh tiểu đường gây ra thiếu các yếu tố như NGF cần thiết cho sức khỏe, tăng trưởng, biệt hóa và sống sót tế bào thần kinh. Liệu pháp cung cấp hoặc bắt chước các yếu tố này có thể giúp bảo tồn tế bào thần kinh. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng với NGF và các phân tử tương tự đã không cho thấy lợi ích đáng kể đối với bệnh thần kinh tiểu đường cho đến nay. Nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để phát triển các chiến lược hiệu quả hơn.

• Rối loạn chức năng tạo mạch: Sự hình thành mạch máu mới bị suy yếu làm giảm việc cung cấp oxy và chất dinh dưỡng cho tế bào thần kinh. Các phương pháp tiếp cận để tăng cường sự hình thành mạch có thể giúp hạn chế sự tiến triển của bệnh thần kinh bằng cách hỗ trợ sức khỏe tế bào thần kinh. Một số tác nhân mới hơn cho thấy hứa hẹn nhưng vẫn cần thêm bằng chứng từ các nghiên cứu trên người.

Chẩn đoán và điều trị bệnh thần kinh tiểu đường:

• Chẩn đoán: Bệnh thần kinh tiểu đường thường có thể được chẩn đoán bằng cách kết hợp các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng, bao gồm:

1. Triệu chứng: Tê, đau, yếu, các vấn đề về thăng bằng, các vấn đề về tiêu hóa, các vấn đề về tiết niệu. Các triệu chứng thường bắt đầu ngọn chi và tiến triển gần gốc chi.
2. Khám thần kinh: Đánh giá cảm giác, sức cơ, phản xạ, phối hợp và dáng đi. Tìm kiếm các triệu chứng của bệnh thần kinh tự trị như hạ huyết áp tư thế.
3. Nghiên cứu dẫn truyền thần kinh: Đo tốc độ và biên độ dẫn truyền tín hiệu thần kinh. Có thể phát hiện bệnh thần kinh khu trú và đánh giá mức độ nghiêm trọng. NCV bất thường xác nhận chẩn đoán bệnh thần kinh.
4. EMG (Điện cơ đồ): Kiểm tra sự tổn thương dẫn truyền tế bào thần kinh. Có thể loại trừ các nguyên nhân tiềm ẩn khác của các triệu chứng.
5. Sinh thiết: Hiếm khi được thực hiện nhưng có thể thấy các dấu hiệu viêm sợi trục, khử myelin và mất tế bào hạch cho thấy bệnh thần kinh. Chủ yếu được sử dụng cho nghiên cứu.

• Điều trị bệnh lý thần kinh đái tháo đường chủ yếu tập trung vào việc kiểm soát đường huyết, giảm thiệt hại và kiểm soát các triệu chứng. Các chiến lược chính bao gồm:

1. Kiểm soát đường huyết: Duy trì HbA1C dưới 7% bằng kết hợp thuốc, chế độ ăn uống, tập thể dục và insulin khi cần thiết. Kiểm soát chặt chẽ đường huyết trong phạm vi mục tiêu có thể ngăn ngừa và làm chậm sự tiến triển của bệnh lý thần kinh tiểu đường.
2. Kiểm soát đau: Sử dụng các thuốc chống co giật (Pregabalin, Gabapentin, Topiramax), thuốc chống trầm cảm 3 vòng TCAs (Amitryptilin), thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (Duloxetin, Bupropion, Setraline, Venlafaxin…), các opioid hoặc miếng dán lidocaine khi cần thiết. TCAs và các SNRI có xu hướng có hiệu quả tốt nhất cho đau thần kinh.
3. Cải thiện lưu lượng máu: Sử dụng các thuốc giãn mạch, tập thể dục, chăm sóc chân có thể giúp góp phần giảm nhẹ triệu chứng và giảm sự tiến triển bệnh lý thần kinh tiểu đường.
4. Chất ổn định thần kinh: Một số loại thuốc thảo dược và chất bổ sung có thể giúp ổn định và bảo vệ các dây thần kinh ngoại biên. Nhưng bằng chứng còn hạn chế. Chủ yếu được sử dụng như một chất bổ trợ.
5. Các loại thuốc mới hơn: Nhắm mục tiêu viêm, các yếu tố tăng trưởng, AGEs và stress oxy hóa để hạn chế tổn thương bệnh thần kinh. Các nhóm thuốc này vẫn đang được thử nghiệm và kết quả cho đến nay vẫn còn khiêm tốn. Kết hợp với kiểm soát glucose cung cấp tiềm năng lợi ích lớn nhất.

Một số loại thuốc mới hơn nhắm mục tiêu viêm và stress oxy hóa trong bệnh thần kinh tiểu đường:

• Alpha lipoic acid (ALA): Hoạt động như một chất chống oxy hóa bằng cách tái tạo glutathione và vitamin C và E. Một số nghiên cứu cho thấy nó có thể làm giảm đau thần kinh và chậm tiến triển bệnh thần kinh tiểu đường. Có sẵn như là một bổ sung ở liều thấp hơn, nhưng các hình thức theo toa liều cao hơn cũng tồn tại.

• Benfotiamine: Một chất tương tự vitamin B1 ngăn chặn sự hình thành sản phẩm cuối bền vững của quá trình glycsosyl hoá không enzym (AGE) và giảm stress oxy hóa / viêm. Nghiên cứu ban đầu cho thấy nó có thể giúp ngăn ngừa bệnh thần kinh và giảm các triệu chứng. Nhóm này vẫn đang được nghiên cứu.

• Pentoxifylline: Một loại thuốc chống viêm giúp cải thiện lưu thông và giảm độ nhớt của máu. Nó đã được chứng minh là có thể làm giảm đau bệnh thần kinh và cải thiện cảm giác / chức năng trong một số nghiên cứu. Tuy nhiên, kết quả còn mang tính trộn lẫn và cần được nghiên cứu thêm.

• Chất kích hoạt Nrf2: Nrf2 là một yếu tố phiên mã giúp tăng cường khả năng phòng vệ chống oxy hóa. Một số tác nhân như sulforaphane có thể kích hoạt Nrf2, bảo vệ tế bào thần kinh khỏi tổn thương oxy hóa. Các thử nghiệm giai đoạn 2 đang được tiến hành để khám phá các chất kích hoạt Nrf2 cho bệnh thần kinh tiểu đường.

• Taurine: Một chất chống oxy hóa axit amin giúp giảm viêm, huy động canxi và thúc đẩy tái tạo thần kinh. Các nghiên cứu đã đề xuất bổ sung taurine có thể giúp ngăn ngừa bệnh thần kinh và giảm bớt các triệu chứng, nhưng nghiên cứu nghiêm ngặt hơn vẫn cần thiết.

• Thuốc ức chế RAGE: Bằng cách ngăn chặn thụ thể cho các sản phẩm đầu cuối bền vững của quá trình glycosyl hoá không enzym (RAGE), các chất ức chế RAGE hạn chế tác dụng viêm / gây hại của AGEs trong tế bào thần kinh. Một số tác nhân đang được phát triển nhưng chưa tiến triển thành thử nghiệm cho bệnh thần kinh tiểu đường. Hứa hẹn nhưng vẫn là một cách tiếp cận chưa được chứng minh.

• Các yếu tố tăng trưởng: Sự thiếu hụt các yếu tố như yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF), yếu tố thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) và neurotrophin-3 (NT-3) góp phần gây ra bệnh thần kinh. Cung cấp các yếu tố tăng trưởng này thông qua liệu pháp có thể thúc đẩy tái tạo tế bào thần kinh và ngăn ngừa thoái hóa. Nhiều tác nhân ứng cử viên đang trong quá trình thử nghiệm bệnh thần kinh tiểu đường nhưng cho đến nay vẫn chưa đạt được bước đột phá.

• Liệu pháp tế bào gốc: Tế bào gốc có thể giúp giảm viêm, tăng cường chất chống oxy hóa, tạo ra các yếu tố tăng trưởng và tái tạo tế bào thần kinh bị tổn thương. Các phương pháp tiếp cận như quản lý các tế bào gốc trung mô có nguồn gốc từ tủy xương đang được nghiên cứu như một cách để điều trị bệnh thần kinh tiểu đường. Kết quả ban đầu rất hứa hẹn nhưng vẫn cần những thử nghiệm lớn hơn.

6. Phẫu thuật hoặc các thủ thuật can thiệp khác: Hiếm khi cần thiết hoặc được sử dụng. Có thể cung cấp cứu trợ cho chèn ép thần kinh nghiêm trọng hoặc phục hồi chức năng vận động.

7. Chăm sóc chân: Cần thiết để ngăn ngừa hoặc kiểm soát vết loét và cắt cụt chi. Bao gồm kiểm tra, dưỡng ẩm, loại bỏ mô sẹo, mang giày và vớ thích hợp. Giúp bệnh nhân duy trì khả năng vận động và độc lập.

8. Thay đổi lối sống: Tập thể dục, điều chỉnh chế độ ăn uống, bỏ thuốc lá, hạn chế rượu bia, kiểm soát căng thẳng cũng góp phần cải thiện sức khỏe, tăng lưu thông và giúp kiểm soát lượng đường trong máu. Thay đổi lối sống là chìa khóa để quản lý bệnh và phòng ngừa các biến chứng ở mọi giai đoạn của bệnh tiểu đường.

BS Lê Đình Sáng, Khoa Nội tiết – Đái tháo đường

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Zochodne DW. Treatment of peripheral diabetic neuropathy. Can J Diabetes. 2018 Jul;42 Suppl 1:S216-S223.
2. Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, Bril V, Freeman R, DeVer D, et al. Diabetic neuropathy: A position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):936-954.
3. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meissner HP, Lobisch M, Schütte K, et al. Treatment of symptomatic diabetic neuropathy with the alpha-lipoic acid/alpha-lipoic acid. A 3-week multicenter randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabet. Med. 1995 Jul;12(7):612-8.
4. Sheth RN, Chandalia M, Garg R, Shirwadkar S, Shah P, Goswami R, et al. Glycosylated hemoglobin independently predicts peripheral neuropathy in young-onset type 1 diabetes. Diabetes Care. 2016 Nov;39(11):1966-1973.
5. Bilge S, Kilicdag EB, Akdogan A, Yoldas TK, Avci B. Effect of pentoxifylline on diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Metab Syndr Relat Disord. 2009 Dec;7(6):549-55.
6. Zengin A, Bahceci M, Tuchman A, Koc M, Kandil S, Yildirir A. The effects of taurine supplementation on nerve regeneration after sciatic nerve injury in streptozotocin-induced diabetic rats. J Diabetes Complications. 2014 Jan-Feb;28(1):125-33.
7. Tong YC, Kilo C, Marrero DG, Tankanow RM, Krischer JP, Lasich J, et al. Pentoxifylline improves peripheral neuropathy in individuals with diabetic neuropathy. Diabetes. 2003 Oct;52(10):2531-7.
8. Ziegler D. Treatment of diabetic neuropathy: present drugs and experimental approaches. Neurotoxicology. 2000 Sep;21(4-5):927-41.
9. Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P, et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010 Oct;33(10):2285-93.
10. Popova E. Future perspectives of pharmacotherapy for diabetic neuropathy: research pipelines. Handb Exp Pharmacol. 2009;(189):435-51.
11. Tesfaye S, Vileikyte L, Rayman G, Sorensen J, Game F, Gabe-Davies M, et al. Painful diabetic neuropathy: natural history and impact of risk factors. Diabet Med. 2005 Mar;22(3):339-45.
12. Dyck PJ, Dyck PJ B, Zimmerman IA, Davis MD, Ransom BR. Neurotoxicity of streptozotocin in the rat. Acta Neuropathol. 1987 Mar;73(3):215-24.
13. Berk DR, Hernandez-Gonzalez JC, Segar CE, Wainwright BJ. Memantine treatment for painful diabetic neuropathy: an open-label study. Ann Pharmacother. 2008 Mar;42(3):374-9.
14. Seal RP, Mehr G, Weng P, Hinkhouse MM, Hammill J, Lin Y, et al. Nerve growth factor attenuates diabetic neuropathy: outcome measures from a 6-month double-blind controlled clinical trial. Diabet Med. 2008 May;25(5):543-51.
15. Adler AI, Boyko EJ, Ahroni JH, Stensel V. Risk factors for diabetic peripheral neuropathy. Results of the Seattle Prospective Study. Diabetes. 1997 Jul;46(7):1202-7.
16. Lv Y, Song A, Zuo C, Xu Y, Zhang Y, Wang Y. The protective effects of insulin on diabetic neuropathy through NF-κB inhibition. Acta Diabetol. 2011 Dec;48 Suppl 1:S65-70.
17. Tedeschi A, Caldararo M, Lanza GA, Marotta T, Quattrini AM. Diabetic neuropathy may be diagnosed earlier by optic coherence tomography. Acta Diabetol. 2010 Sep;47(3):221-5.
18. Mizisin AP, Low PA. Chemotherapeutic agents for diabetic neuropathy: what is the evidence?. Neurotox Res. 2007 Jan;11(1):189-215.
19. Marchetti M, Taieb A, Barit D, Redelmesse T, Giannini E, Mou longuet S. Nurturing diabetic neuropathy: a review of stabilization strategies. Diabetes Metab. 1999 Dec;25(6 Pt 1):565-72.
20. Giannini E, Giannini EPA, Taïeb A. Prevention of progression to end-stage renal disease in type 2 diabetic patients with microalbuminuria. J Nephrol. 2004 Nov-Dec;17 Suppl 7:S96-100.