Các nhà nghiên cứu HKUMed tại Viện AIDS, Khoa Vi sinh và Khoa Phẫu thuật, Trường Y lâm sàng và Trường Khoa học Y sinh (Hồng Kông) phát hiện ra vai trò của protein chết tế bào được lập trình đẳng dạng 1 (PD-1), cụ thể là Δ42PD-1, trong việc ức chế chức năng của tế bào T diệt tự nhiên, một loại tế bào miễn dịch cần thiết để tiêu diệt tế bào ung thư ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Nghiên cứu là một bước đột phá vì nó chứng minh rằng Δ42PD-1 gây mất chức năng mạnh mẽ hơn của các tế bào T diệt tự nhiên, cho thấy một cơ chế phân tử làm cơ sở cho sự thất bại của liệu pháp phong tỏa điểm kiểm tra miễn dịch nhắm mục tiêu PD-1 (ICB). Hơn nữa, nhắm mục tiêu thuốc kháng thể ở Δ42PD-1 ức chế sự tiến triển HCC ở các mô hình động vật, độc lập với con đường PD-1. Bài báo nghiên cứu đầy đủ hiện được xuất bản trực tuyến trên tạp chí Gut, một tạp chí học thuật hàng đầu.

Nền tảng

Ai cũng biết rằng HCC chiếm tới 92,3% các trường hợp ung thư gan ở Trung Quốc. Giải Nobel Sinh lý và Y khoa năm 2018 đã được trao cho việc phát hiện ra liệu pháp ICB ung thư bằng cách ức chế điều hòa miễn dịch âm tính bằng cách sử dụng kháng thể nhắm mục tiêu PD-1, chẳng hạn như Nivolumab. Liệu pháp ICB đã dẫn đến sự sống sót kéo dài và thậm chí chữa khỏi ở một số bệnh nhân ung thư. Tuy nhiên, liệu pháp ICB không hiệu quả đối với khoảng 80% bệnh nhân HCC. Do đó, hiểu được cơ chế của ICB không thành công sẽ rất cần thiết để khám phá ra một mục tiêu điều trị mới nhằm cứu sống nhiều bệnh nhân HCC hơn.

Phương pháp nghiên cứu và phát hiện

Nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng các tế bào T của con người, biểu hiện Δ42PD-1 nhưng không phải PD-1, chiếm tới 71% tế bào T diệt tự nhiên ở những bệnh nhân HCC không được điều trị. Các tế bào T dương tính với Δ42PD-1 chủ yếu được tìm thấy trong các mô khối u, liên quan đáng kể đến tiên lượng xấu HCC. Hơn nữa, các tế bào T dương tính Δ42PD-1 có chức năng tiêu diệt yếu hơn các tế bào T dương tính với PD-1. Điều trị bệnh nhân HCC bằng Nivolumab, thuốc ICB nhắm mục tiêu PD-1, thậm chí còn làm tăng số lượng tế bào T dương tính với Δ42PD-1, đặc biệt là ở những bệnh nhân có sự tiến triển của khối u. Chúng tôi đã chứng minh rằng các tế bào T dương tính với Δ42PD-1 bên trong các khối u thúc đẩy sự phát triển HCC thông qua việc kích hoạt các thụ thể giống Toll-qua trung gian viêm 4. Thay vì Nivolumab, kháng thể chống Δ42PD-1 ức chế sự phát triển của khối u trong ba mô hình chuột HCC/nhân hóa thông qua việc ngăn chặn trục Δ42PD-1-TLR4, giảm số lượng tế bào T dương tính Δ42PD-1 và tăng tế bào T diệt tự nhiên chức năng bên trong khối u. Những phát hiện này không chỉ tiết lộ một cơ chế cơ bản của liệu pháp ICB nhắm mục tiêu PD-1 không thành công mà còn xác định Δ42PD-1 là mục tiêu điều trị mới cho liệu pháp miễn dịch HCC.

Ý nghĩa của nghiên cứu

Phát hiện quan trọng này đã cung cấp bằng chứng khoa học cho thấy Δ42PD-1 có thể đóng vai trò là mục tiêu thuốc mới chống lại HCC hoặc các bệnh ung thư có liên quan khác và có thể đảm bảo sự phát triển lâm sàng của kháng thể đặc hiệu Δ42PD-1 được nhân hóa để điều trị miễn dịch chống lại HCC và các bệnh/ung thư liên quan ở người.

‘Chúng tôi là nhóm nghiên cứu đầu tiên phát hiện ra protein Δ42PD-1 trên thế giới’, nhận xét của Giáo sư Chen Zhiwei, Giám đốc Viện AIDS và Giáo sư Khoa Vi sinh, Trường Y lâm sàng, HKUMed, người đứng đầu nghiên cứu. ‘Trong nghiên cứu này, chúng tôi không chỉ khám phá thêm các hoạt động kép của Δ42PD-1 trên các tế bào T của con người trong cả việc ngăn chặn phản ứng miễn dịch chống khối u và thúc đẩy sự hình thành khối u mà còn tạo ra một loại thuốc kháng thể chống Δ42PD-1 tiềm năng để điều trị HCC’.

‘Bên cạnh liệu pháp miễn dịch chống lại HCC, kháng thể kháng Δ42PD-1 cũng có thể được sử dụng như một loại thuốc để ngăn ngừa tái phát HCC mà không gây ra sự thải ghép sau khi ghép gan’, theo Giáo sư Nancy Man Kwan, Khoa Phẫu thuật, Trường Y lâm sàng, HKUMed.

Giới thiệu về nhóm nghiên cứu

Một nhóm nghiên cứu từ HKUMed (Đại học Hồng Kông) phát hiện ra một mục tiêu trị liệu miễn dịch mới chống lại ung thư biểu mô tế bào gan lần đầu tiên trên thế giới. Các thành viên nhóm nghiên cứu bao gồm: (hàng sau, từ trái sang): Tiến sĩ Wang Yuewen, Tiến sĩ Yang Xinxiang, Giáo sư Chen Zhiwei, Tiến sĩ Tan Zhiwu, Giáo sư Man Kwan, Chiu Mei-sum và Kwan Ka-yi, (hàng trước, từ trái sang): Tiến sĩ Zhu Jiye, Giáo sư Cheung Tan-to, Tiến sĩ Liu Li.

Nhóm nghiên cứu hợp tác được dẫn dắt bởi Giáo sư Chen Zhiwei, Giám đốc Viện AIDS và Giáo sư Khoa Vi sinh, Trường Y lâm sàng, HKUMed, cùng với Giáo sư Nancy Man Kwan, Khoa Phẫu thuật, Trường Y lâm sàng, HKUMed và Tiến sĩ Tan Zhiwu, trợ lý giáo sư nghiên cứu tại Viện AIDS và Khoa Vi sinh, Trường Y lâm sàng, HKUMed. Nhóm hợp tác này bao gồm Chiu Mei-sum, Tiến sĩ Zhou Dongyan, Yan Chi-wing, Kwan Ka-yi, Tiến sĩ Wong Yik-chun, Li Xin, Tiến sĩ Li Liu từ Viện AIDS và Khoa Vi sinh, Trường Y lâm sàng, HKUMed; Bác sĩ Yang Xinxiang, Tiến sĩ Cheung Tan-to, Tiến sĩ Wang Yuewen, Tiến sĩ Zhu Jiye, Giáo sư Lo Chung-mau, Khoa Phẫu thuật, Trường Y lâm sàng, HKUMed; Tiến sĩ Yue Ming và Tiến sĩ Song Youqiang từ Trường Khoa học Y sinh, HKUMed; và Tiến sĩ Anthony Chan Wing-hung, Tiến sĩ Zhou Jingying, Giáo sư Tô Ka-fai, Giáo sư Alfred Cheng Sze-lok, Giáo sư Stephen Lam Chan từ Đại học Trung Quốc Hồng Kông.