Mặc dù các chi tiết chính xác của thí nghiệm không được biết đến, sắp xếp miệng nối có thể nhất được thể hiện trong Hình 1 theo cuốn sách của Najarian và Simmons [2]. Vấn đề với mô hình này là dòng chảy động mạch ở tâm nhĩ và dòng ra động mạch chủ dưới áp lực tĩnh mạch, nói cách khác, hoàn toàn không sinh lý. Mặc dù có những vấn đề này, thí nghiệm đã chứng minh rằng ghép tim là có thể, rằng tim tách rời khỏi nguồn cung cấp máu của nó có thể được khâu vào tuần hoàn của động vật khác và phục hồi chức năng bình thường.

Hình 1 – Bên trái, Alexis Carrel thanh lịch. Bên phải, sắp xếp miệng nối có thể nhất: a= động mạch cảnh xa; a’= động mạch cảnh gần; b= tĩnh mạch cảnh xa và b’= tĩnh mạch cảnh gần.

Tài liệu tham khảo tiếp theo về ghép tim ở chó được thực hiện bởi Mann và cộng sự [3] vào năm 1933. Mục tiêu của các thí nghiệm là để có được một trái tim hoàn toàn mất thần kinh. Trong một trong các mô hình của họ, tim được ghép ở cổ có động mạch phổi nối với tĩnh mạch cảnh gần và động mạch chủ với động mạch cảnh xa với tưới máu mạch vành thích hợp hơn. Họ đạt được thời gian sống sót lâu nhất là 8 ngày và trung bình là 4 ngày. Họ đã quan sát thấy sự khác biệt về đáp ứng tần số tim của người cho và nhận và nghiên cứu thêm về mô học của quá trình thải ghép, và như Carrel đã nói rằng kỹ thuật phẫu thuật không phải là nguyên nhân thất bại của tim ghép.

Hơn hai thập kỷ sau, Marcus và cộng sự [4] làm việc tại Trường Y Chicago, sử dụng kỹ thuật Mann đã được cải tiến, nghiên cứu các phương pháp bảo quản tim phức tạp với tỷ lệ sống sót kém. Năm 1953, Marcus và cộng sự [5] một lần nữa cải tiến quy trình Mann, để tâm thất trái của người cho hoạt động như một bơm. Đầu gần của động mạch cảnh chung người nhận được nối với tâm nhĩ trái người cho và động mạch cảnh chung xa của người nhận với động mạch thân tay đầu người cho, để tâm thất trái người cho cung cấp máu cho mạch vành của chính nó và tuần hoàn não của người nhận. Thời gian sống sót tối đa với kỹ thuật này là 48 giờ. Thời gian sống sót dài hơn đạt được sau đó với ghép tim dị vị không hoạt động.

Kỹ thuật ghép tim dị vị ở bụng và cổ là một công cụ có giá trị cho các nghiên cứu về thuốc ức chế miễn dịch hoặc các nghiên cứu khác trên mảnh ghép [6]. Năm 1962, Demikhov [7] đã công bố một công trình mở rộng ông phát triển ở Nga. Trong số những thành tựu của ông có báo cáo về ghép tim dị vị ở vùng bẹn năm 1940, ghép tim dị vị trong lồng ngực năm 1946. Hai mươi bốn biến thể đã được mô tả và ông đề cập đến thời gian sống sót của mảnh ghép là 32 ngày.

Một thành tựu kỹ thuật đáng kinh ngạc khác của Demikhov là ghép một đầu bổ sung vào một con chó và ghép tim-phổi trong lồng ngực trước khi có máy tim phổi nhân tạo (Hình 2). Khác với các tác giả trước đó, Demikhov cho rằng thất bại của các mảnh ghép là do các yếu tố kỹ thuật phẫu thuật.

Hình 2 – Bên trái, Vladimir Demikhov và một con chó có hai đầu. Bên phải, ghép tim-phổi trong lồng ngực.

Ghép tim dị vị** có hỗ trợ

Trong lĩnh vực này, Demikhov [7] đã thực hiện 22 ca ghép tim dị vị có hỗ trợ trong lồng ngực ở chó từ năm 1951 đến 1955. Sau khi ghép, ông loại trừ tim người nhận khỏi tuần hoàn bằng cách thắt các mạch máu lớn và vòng van hai lá. Một động vật như vậy đã tỉnh dậy sau gây mê, đứng lên, uống nước nhưng chết sau 15 giờ.

Thí nghiệm này là thí nghiệm đầu tiên chứng minh rằng tim được ghép có thể đảm nhiệm toàn bộ tuần hoàn và cái chết của con chó được cho là do huyết khối tĩnh mạch chủ trên.

Năm 1989, tại Hội nghị thường niên của Hiệp hội Ghép tim-phổi Quốc tế ở Munich, Ban Tổ chức đã tìm được Tiến sĩ Demikhov ở nước Nga và tôn vinh ông tại Dạ tiệc Gala. Rõ ràng là ông rất thông minh và không thể hiểu hoặc nói một từ tiếng Anh nào, tuy nhiên, chúng tôi đã có thể bắt tay ông.

Nhóm Reemtsma, năm 1964 và sau đó năm 1966 [8], cũng nghiên cứu về ghép tim dị vị có hỗ trợ trong lồng ngực ở chó với ức chế miễn dịch với thời gian sống sót 4 giờ khi tim người nhận rung. Một nhóm khác, Johansson, Soderlund và William-Olsson[9] làm việc tại Viện Karolinska ở Thụy Điển thực hiện ghép tim dị vị trong lồng ngực để hỗ trợ tim trái người nhận duy trì cung lượng tim trong một giờ.

Ghép tim chính vị***

Đến đầu những năm 1950, đã có bằng chứng về tính khả thi của ghép tim và phục hồi chức năng đầy đủ của tim ghép. Bước tiếp theo là thực nghiệm ghép tim chính vị. Trong giai đoạn này, mối quan tâm chính là duy trì động vật nhận, bảo quản mảnh ghép và phát triển một kỹ thuật phẫu thuật để giảm thiểu thiếu máu cục bộ. Năm 1953, Neptune và cộng sự [10] đã đối mặt với tất cả những vấn đề này trong các thí nghiệm của họ. Lựa chọn của họ là sử dụng hạ thân nhiệt tại chỗ cho cả người cho và người nhận và để tránh nhiều miệng nối tĩnh mạch họ đã thực hiện ghép tim-phổi. Ba con chó sống sót được sáu giờ.

Năm 1957, Webb và Howard [11] báo cáo về bảo quản tim ở chó bằng cách tưới rửa cơ quan với citrat kali lạnh và ghép dị vị thành công. Như vậy, các tác giả này đã mở đường cho việc lấy tim từ xa.

Năm 1959, Goldberg và cộng sự [12] tại Đại học Maryland đã thực hiện ca ghép tim chính vị đầu tiên trên chó. Họ tạo ra kỹ thuật nối tâm nhĩ trái với một vạt chứa lỗ của bốn tĩnh mạch phổi – kỹ thuật ghép tim thông thường đã được sử dụng thường quy trong nhiều thập kỷ. Miệng nối các mạch máu lớn được thực hiện bằng khâu và cả hai tĩnh mạch chủ được nối bằng ống methacrylate. Người nhận được duy trì bằng máy tim phổi nhân tạo, nhưng điều đáng ngạc nhiên là tim người cho được ngừng đập bằng citrat kali ở nhiệt độ bình thường. Thời gian sống sót lâu nhất là 20 phút.

Webb và cộng sự năm 1959 [13] thực hiện ghép tim chính vị ở chó với bảo quản hạ nhiệt nhưng nối từng tĩnh mạch phổi riêng lẻ. Mười con chó sống sót từ 30 đến 450 phút. Tiếp theo, trong cùng năm đó, Cass và Brock [14] làm việc tại Bệnh viện Guy’s ở London, thực hiện tự ghép và ghép đồng loài sử dụng kỹ thuật vạt tâm nhĩ trái do Goldberg mô tả và đưa ra kỹ thuật nối tâm nhĩ phải thay vì nối tĩnh mạch chủ. Nói cách khác, họ đã thiết lập kỹ thuật chuẩn của ghép tim chính vị được sử dụng trong lâm sàng cho đến khi giới thiệu kỹ thuật hai tĩnh mạch chủ.

Trong bối cảnh này, cuối những năm 1950, nhóm của Tiến sĩ Shumway tại Stanford bắt đầu thực hiện ghép tim chính vị ở chó với máy tim phổi nhân tạo, bảo quản tim người cho bằng ngâm trong nước muối 4°C trong 5 phút. Họ chuẩn hóa kỹ thuật phẫu thuật kết hợp các khái niệm trước đây về vạt tâm nhĩ trái và phải. Lower và Shumway [15] đã công bố kinh nghiệm của họ năm 1960 báo cáo rằng năm trong số tám động vật sống sót được 6-21 ngày mà không cần ức chế miễn dịch. Tiếp theo, Lower và cộng sự [16] đã có một đóng góp quan trọng vào năm 1965, cho thấy sự giảm điện thế điện tâm đồ trong thải ghép và sự đảo ngược của quá trình với sự kết hợp của azathioprine và methylprednisolone đạt thời gian sống sót 250 ngày (Hình 3).

Hình 3 – Bên trái, Tiến sĩ Shumway và tôi. Bên phải, phòng thí nghiệm thực nghiệm của Đại học Stanford. Đứng, Tiến sĩ Shumway và Richard Lower, Tiến sĩ Stofer, một bác sĩ thú y đồng thời là trưởng bộ phận tuần hoàn ngoài cơ thể lâm sàng với một con chó được ghép tim.

Ghép tim trên lâm sàng

Đến giữa những năm 1960, các giải pháp cho những vấn đề then chốt đã được giải quyết khá tốt trong phòng thí nghiệm. Hỗ trợ người nhận, bảo vệ cơ tim, chức năng của cơ quan được ghép, chẩn đoán và điều trị thải ghép dường như đã được giải quyết, còn lại các khía cạnh đạo đức và pháp lý. Năm 1964, Hardy và cộng sự [17] làm việc tại Bệnh viện Đại học ở Jackson, Mississippi cảm thấy có cơ sở để tiến tới ghép tim người. Do khái niệm về chết não chưa được thiết lập, nhóm này đã thảo luận tất cả các vấn đề đạo đức pháp lý, xem xét rằng họ phải đợi đến khi ngừng tim phổi và không ngừng thông khí nhân tạo cho người cho, do đó, khả năng người cho bị ngừng tim và người nhận sẽ bị suy tim nặng là rất thấp. Một người nhận tiềm năng thứ hai đã nhập viện, thực tế, anh ta là một ca rất nặng, bị sốc tim, cắt cụt chân, mở khí quản và cuối cùng được đặt máy tim phổi nhân tạo. Người ta quyết định sử dụng một con tinh tinh lớn làm người cho. Vào ngày 23 tháng 1 năm 1964, Tiến sĩ Hardy [17] đã thực hiện ca ghép tim người đầu tiên, thực tế là một ca ghép dị loài. Tim ghép không thể duy trì tuần hoàn và bệnh nhân tử vong một giờ sau đó (Hình 4).

Hình 4 – Bên trái, Tiến sĩ James Hardy và, bên phải, một bức ảnh của phòng mổ ca ghép dị loài đầu tiên trên người.

Vào ngày 3 tháng 12 năm 1967, giới y tế và người dân đã kinh ngạc trước tin tức về ca ghép tim người đầu tiên. Tại Bệnh viện Groote Schuur, ở Cape Town, Nam Phi, Tiến sĩ Christiaan Nethling Barnard đã thực hiện ca ghép tim này [18]. Người nhận Louis Washkansky, một người đàn ông 54 tuổi bị bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ giai đoạn cuối đã nhận được trái tim của một cô gái, Denise Darvall bị một tài xế say rượu đâm phải, trở thành người cho tim đầu tiên. Họ ngừng thông khí, đợi tim ngừng đập và sau đó bắt đầu tuần hoàn ngoài cơ thể để hồi sinh tim. Sau khi hồi phục ban đầu rất tốt, bệnh nhân đã tử vong vào ngày hậu phẫu thứ 18 (Hình 5 và 6).

Hình 5 – Bên trái, Tiến sĩ Barnard và, bên phải, Louis Washkansky, người nhận tim đầu tiên.

Hình 6 – Denise Darvall, người hiến tim đầu tiên cho ghép tim.

Ba ngày sau, Adrian Kantrowitz thực hiện ca ghép tim thứ 2, một ca nhi khoa [19]. Người cho là một bé bị vô não và người nhận là một trẻ 18 ngày tuổi bị dị tật Ebstein. Ca mổ được thực hiện tại Bệnh viện Maimonides, Brooklyn, New York và bệnh nhân sống được sáu giờ[19]. Ca ghép tim thứ tư được thực hiện tại Stanford vào ngày 6 tháng 1 năm 1968 trên một bệnh nhân người lớn.

Sự quan tâm lớn của các bác sĩ phẫu thuật tim mạch đối với thủ thuật phẫu thuật đầy thách thức này được chứng minh qua việc đến cuối năm 1968, đã có 102 ca ghép tim được thực hiện tại 17 quốc gia và 52 trung tâm. Ở Brazil, ghép tim đã được thực hiện trên chó bởi Marques và những người khác. Sự nhiệt tình của nhóm này đã dẫn đến việc Marques và Stolf (khi đó là sinh viên y khoa) đề xuất với Giáo sư Zerbini thực hiện ghép tim người vào năm 1964. Điều này được coi là một chỉ định quá sớm (Hình 7). Sau thủ thuật thành công của Barnard, Giáo sư Zerbini quyết định chuẩn bị nhóm để thực hiện ghép tim lâm sàng. Việc chuẩn bị bao gồm các bác sĩ tim mạch, phẫu thuật viên và một bác sĩ huyết học đồng thời là chuyên gia miễn dịch học.

Hình 7 – Trong A, một điện tâm đồ và, trong B, chụp X quang mạch máu của một ca ghép tim dị vị trong lồng ngực. Trong C, tóm tắt một bài báo được trình bày bởi nhóm chúng tôi.

Vào ngày 26 tháng 5 năm 1968, ca ghép tim được thực hiện, người nhận là một bệnh nhân bị bệnh cơ tim giãn và người cho là một bệnh nhân bị chấn thương não nặng. Người cho ở trong phòng kế bên với người nhận, được theo dõi điện tâm đồ và điện não đồ. Thân động mạch cánh tay đầu được thắt lại, ngừng thông khí. Khi tim ngừng đập, việc tưới máu tim được bắt đầu qua ống thông, tim được lấy ra và chuyển đến phòng người nhận. Ghép tim được thực hiện với tưới máu liên tục ở nhiệt độ bình thường (Hình 8 và 9). Bệnh nhân hồi phục rất tốt và tử vong vào ngày hậu phẫu thứ 28 do thải ghép. Bệnh nhân thứ hai bị bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ sống được hơn một năm trong tình trạng lâm sàng tuyệt vời. Bệnh nhân thứ ba, cũng bị bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ và tiểu đường, tử vong vào ngày thứ 60 do nhiễm trùng bắt đầu từ vị trí đặt ống thông động mạch đùi.

Hình 8 – Hình ảnh chuẩn bị người cho tim cho ca ghép tim đầu tiên của Brazil với tưới máu liên tục ở nhiệt độ bình thường.

Hình 9 – Hình ảnh cuối cùng của ca ghép tim đầu tiên của Brazil.

Từ ngày 13-16 tháng 7 năm 1968, Tiến sĩ Barnard tổ chức một hội nghị có tên “Kinh nghiệm về ghép tim người” tại Cape Town, Nam Phi. Mười sáu diễn giả khách mời được mời, ba người từ Nam Phi; bốn từ Hoa Kỳ; hai từ Anh; một từ Ấn Độ; một từ Argentina; một từ Chile và Tiến sĩ Zerbini. Brazil được xếp vào nhóm các quốc gia tiên phong (Hình 10).