I. Phù mạch di truyền là gì?

– Phù mạch di truyền (HAE) là bệnh lý di truyền trội hiếm gặp do thiếu chất ức chế C1 (C1-INH) đặc trưng bởi các đợt sưng phù của da, mô dưới da và niêm mạc. Bệnh nhân thường bị sưng phù, biến dạng cánh tay/bàn tay và chân/bàn chân hoặc đau bụng, và có thể đe dọa tính mạng khi ảnh hưởng đến đường hô hấp trên. Bệnh có tỷ lệ mắc ước tính khoảng 1/50.000, với báo cáo từ 1/10.000 đến 1/150.000. Do đó, tại Việt Nam với dân số hiện tại có khoảng 2.000 người bệnh có nguy cơ mắc HAE.

– Sinh bệnh học của HAE liên quan đến sự thiếu hụt (loại 1) hoặc sự rối loạn chức năng (loại 2) của chất ức chế bổ thể C1 (C1-INH) do đột biến gen SERPING1, dẫn đến sản xuất quá mức bradykinin và hoạt hóa thụ thể bradykinin B2. Dẫn đến làm tăng tính thấm thành mạch và biểu hiện phù mạch trên lâm sàng. Bên cạnh đó, có những người bệnh HAE không bất thường về nồng độ và chức năng C1-INH bình thường (loại 3) nhưng tăng hoạt động của enzyme kininogenase dẫn đến tăng nồng độ bradykinin, liên quan đến estrogen và đột biến yếu tố XII.

– Biểu hiện bệnh đa dạng. Phù có thể xuất hiện ở nhiều vị trí khác nhau, kể cả ở nội tạng (ruột) gây đau bụng, buồn nôn, nôn. Bệnh có thể đe dọa tử vong khi phù nề xuất hiện trong đường thở nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời. Tỉ lệ tử vong do HAE xấp xỉ khoảng 15 – 33%, phần lớn do phù thanh quản gây ngạt thở và suy hô hấp cấp tính. HAE thường gây ra 15.000 – 30.000 trường hợp cấp cứu mỗi năm ở Mỹ.

                   Nguồn Internet

– Về gánh nặng y tế, HAE dù là bệnh hiếm gặp nhưng với các bệnh nhân đã mắc thì sẽ bị ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống. Các đợt cấp xảy ra thường xuyên, mức độ nặng của đợt cấp cũng như vị trí phù mạch ảnh hưởng nhiều đến tâm lý người bệnh.

– Phù thanh quản có thể tử vong nếu không được điều trị đúng và kịp thời làm gia tăng lo lắng, áp lực thậm chí có thể dẫn đến trầm cảm. Những yếu tố này cũng có thể là yếu tố khởi phát đợt cấp, và đợt cấp lại càng ảnh hưởng đến cảm xúc của người bệnh, đã tạo thành vòng xoắn luẩn quẩn làm giảm chất lượng cuộc sống. Nghỉ việc cũng như nghỉ học trong đợt cấp tác động đến người bệnh và cả gia đình của họ. Đây cũng là một trong những nguyên nhân khiến cho người bệnh HAE dễ mất các cơ hội trong công việc, học hành, làm ảnh hưởng đến kinh tế của người bệnh và gia đình họ, chưa kể đến các chi phí trực tiếp dành cho việc điều trị và khám bệnh. Bên cạnh đó, việc chẩn đoán chậm trễ do HAE là bệnh hiếm, dẫn đến thiếu kiến thức về bệnh từ cả hai phía, người bệnh và bác sĩ. Người bệnh thường phải đi khám nhiều nơi, gặp nhiều bác sĩ, mất nhiều thời gian (trung bình 3-5 năm) kể từ lúc bắt đầu triệu chứng cho đến lúc được chẩn đoán cũng là những yếu tố góp phần làm trầm trọng bệnh cũng như làm giảm chất lượng cuộc sống của người bệnh.

– Trong một nghiên cứu đa trung tâm, sự giảm đồng thời nồng độ C4 thấp với giảm chức năng C1-INH có độ đặc hiệu 98% đối với HAE do thiếu hụt C1-INH. Bệnh nhân mắc HAE loại 1 và 2 thường không tiêu thụ phức hợp C1, và do đó, nồng độ C1q trong huyết tương thấp gợi ý chẩn đoán rõ ràng về phù mạch do thiếu hụt C1-INH mắc phải.

II. Chẩn đoán phù mạch di truyền?

1. Tiền sử:

– Bản thân: Có các đợt sưng phù da (tứ chi, mặt, bộ phận sinh dục), có các đợt đau bụng dữ dội từng cơn (có thể nhầm với bệnh lí ngoại khoa), phù thanh quản

– Gia đình: Có người mắc phù mạch di truyền (mặc dù có tới 25% bệnh nhân không có tiền sử gia đình)

2. Triệu chứng lâm sàng:

Yếu tố khởi phát

– Sau tai nạn, các thủ thuật ngoại khoa, thủ thuật y khoa, thủ thuật nha khoa.

– Thuốc ngừa thai chứa estrogen, thuốc ức chế men chuyển.

– Kinh nguyệt, stress, mệt mỏi, sốt, nhiễm trùng, thay đổi thời tiết.

– Với trẻ em, đa phần các đợt cấp xảy ra không có yếu tố khởi phát rõ ràng, trong đó, nhiễm trùng có vẻ là yếu tố khởi phát thường gặp nhất.

Tiền triệu

– Ban dạng vòng, ngứa ran, tê bì.

– Cảm giác mệt mỏi mất hết sức lực.

Lâm sàng

• Bệnh biểu hiện từng đợt kéo dài 3-5 ngày.
• Dấu hiệu phù mạch là sưng nề không đối xứng và đau nhẹ ở vùng dưới da thường gặp nhất ở các chi, mặt, môi, lưỡi, miệng hoặc bộ phận sinh dục và các cơ quan nội tạng.
• Đau bụng cấp ở vùng thương vị, vùng quanh rốn, có thể kèm theo buồn nôn và nôn, tất cả các triệu chứng này có thể kéo dài từ 1 – 3 ngày. Có thể nhầm với tắc ruột hoặc viêm ruột thừa. 
• Nếu có phù nề đường thở, bệnh nhân có khó thở, thở rít, dấu hiệu của phù nề thanh quản.

3. Dấu hiệu giúp định hướng phù mạch di truyền

• Có tiền sử gia đình.
• Triệu chứng xuất hiện thời thơ ấu/ thời niên thiếu, tuổi khởi phát trung bình 11,2 ± 7 (khoảng 85% trước 20 tuổi), nhưng đôi khi muộn hơn.
• Triệu chứng phù tại chỗ thường diễn tiến nhanh, đột ngột trên các vùng da và niêm mạc khác nhau của cơ thể. Phù có thể xuất hiện ở một vị trí, sau đó lan đến các vị trí khác. Bề mặt da thường bình thường và không ngứa (trừ trường hợp có tiền triệu đỏ da và ngứa), có thể có đau hoặc căng tức tại chỗ. Mỗi lần đợt cấp có thể phù ở những vị trí khác nhau, thường xuất hiện chậm và hết chậm, kéo dài 3 – 5 ngày.
• Xuất hiện phù nề đường hô hấp trên.
• Đau bụng tái diễn, buồn nôn, nôn, chướng bụng, tắc ruột… Đợt cấp biểu hiện ở đường tiêu hóa có thể giống bệnh cảnh của đau bụng cấp ngoại khoa, dẫn đến các trường hợp có chỉ định phẫu thuật hoặc mở bụng thăm dò không cần thiết.
• Không đáp ứng hoặc đáp ứng kém với thuốc kháng histamine, corticoid, omalizumab, hoặc adrenalin.
• Có các dấu hiệu hoặc triệu chứng trước khi phù nề.
• Phù mạch không kèm mày đay.

4. Chẩn đoán xác định phù mạch di truyền

            Khi có các dấu hiệu lâm sàng nghi ngờ phù mạch di truyền, một số xét nghiệm cận lâm sàng cần được chỉ định để chẩn đoán HAE và giúp định hướng phân biệt các dưới nhóm của HAE:

• Định lượng C4, nồng độ C4 thường giảm với độ đặc hiệu 85%, độ nhạy khoảng 81%.
• Định lượng C1-INH, nồng độ C1-INH sẽ giảm với HAE loại 1; và HAE loại 2 thì bình thường.
• Đánh giá chức năng C1-INH.
• Xét nghiệm gen: SERPING1, gen mã hóa yếu tố FXII, gen angiopoietin-1 ANGPT1, gen plasminogen PLG…

Vì có tính chất gia đình nên các thành viên gồm ông, bà, bố, mẹ, chị em, con, cháu nội ngoại thuộc trực hệ của bệnh nhân HAE nên được làm xét nghiệm để sàng lọc bệnh. Con của người bệnh HAE loại 1/2, có 50% nguy cơ mắc bệnh cho nên trẻ sơ sinh có tiền sử gia đình nên được theo dõi kỹ cho đến khi chẩn đoán loại trừ bệnh HAE.

III.    Thuốc điều trị phù mạch di truyền?

Các phương thức điều trị hiện tại đều chủ yếu dựa trên mô hình sinh bệnh học phù mạch di truyền có bất thường C1-INH (loại 1 và 2). Điều trị riêng cho phù mạch di truyền với C1-INH bình thường vẫn chưa được phát triển.

1. Chế phẩm C1-INH

• Các dạng chế phẩm C1-INH hiện nay gồm: C1-INH ly trích từ huyết tương và C1-INH tái tổ hợp. Các chế phẩm C1-INH điều trị đúng cơ chế bệnh sinh của phù mạch di truyền, do đó là phương pháp điều trị hiệu quả nhất hiện nay.
• Các triệu chứng cải thiện rõ trong vòng 30 – 60 phút sau khi dùng thuốc. Thuốc tỏ ra hiệu quả như nhau đối với tất cả các vị trí phát sinh đợt cấp phù mạch, kể cả trong phù thanh quản. Hiện nay, chế phẩm C1-INH được sử dụng vừa như thuốc điều trị đợt cấp và thuốc phòng ngừa dài hạn.

2. Ức chế kallikrein

• Ecallantide là một chất ức chế kallikrein. Sự ức chế này ngăn cản dòng thác hoạt hóa tiếp xúc và ngăn sự tạo thành bradykinin. Tuy nhiên, có một số trường hợp hiếm xuất hiện phản ứng nặng với thuốc.
• Ngoài ra, có hiện tượng xuất hiện kháng thể kháng ecallantide khi dùng thuốc lặp lại nhiều lần, nhưng có vẻ không ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị. Vì những lý do này, cũng như thời gian bán hủy ngắn, ecallantide chỉ dùng trong các cơ sở y tế cho đợt cấp.
• Lanadezumab là một kháng thể đơn dòng kháng kallikrein. Hiện nay, thuốc này được dùng cho cả điều trị đợt cấp và dự phòng dài hạn.

3. Ức chế thụ thể bradykinin 2 (B2R)

• Icatibant là một chuỗi peptide gồm 10 amino acid tổng hợp. Thuốc có tác dụng gắn cạnh tranh với bradykinin trên thụ thể B2R.
• Thuốc làm giảm triệu chứng nhanh, nhưng bán hủy nhanh (trong 1-2 giờ), do đó chỉ chỉ định trong điều trị đợt cấp.

4. Liệu pháp hormone sinh dục

• Thuốc thường được dùng là các androgen tổng hợp đồng hóa, gồm danazol, stanozolol, methyltestosterone, oxandrolone.
• Các thuốc này về bản chất là các17-a-alkyl-androgen. Trong đó, methyltestosterone ít được ưa chuộng vì gây hiện tượng nam hóa nhiều. Thuốc nhóm này được cho là làm tăng tổng hợp C1-INH, tuy nhiên cơ chế chi tiết vẫn chưa rõ. Hiện nay, thuốc được sử dụng với mục đích dự phòng ngắn hạn (cần khởi động thuốc từ 5-7 ngày trước khi tiếp xúc yếu tố kích gợi) và dự phòng dài hạn.

5. Kháng tiêu sợi huyết

• Gồm có epsilon aminocaproic acid (EACA, Amicar) và tranexamic acid. Cơ chế được cho là ngăn sự hoạt hóa plasminogen và ức chế plasmin làm giảm sự tự hoạt hóa FXII.
• Thuốc được chỉ định để phòng ngừa dài hạn, nhưng hiệu quả kém hơn androgen đồng hóa, do đó thường dùng khi trường hợp bệnh nhân thích ứng kém với androgen đồng hóa.

6. Huyết tương tươi đông lạnh

• Huyết tương tươi đông lạnh từng được sử dụng để điều trị đợt cấp phù mạch di truyền. Cơ chế tác dụng là bổ sung C1-INH từ chế phẩm.
• Hiện nay, huyết tương tươi đông lạnh chỉ được chỉ định khi cần dự phòng ngắn hạn (trong vòng vài giờ trước thủ thuật) cho bệnh nhân khi không có chế phẩm C1-INH và không đủ thời gian dùng androgen đồng hóa; hoặc điều trị cấp thiết khi không có thuốc điều trị nào khác.